右美托咪定联合肢体缺血预处理对CPB下冠
本文原载于《中华麻醉学杂志》年第6期
心肌缺血再灌注损伤是心脏手术患者心肌损伤的重要原因，且与患者的不良预后密切相关，有效的心肌保护是该类手术成功的关键因素之一。右美托咪定是高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有抗炎及器官保护作用[1]。肢体缺血预处理可激活内源性心肌保护因子，减轻CPB下冠状动脉旁路移植术后心肌损伤[2]。本研究拟评价右美托咪定联合肢体缺血预处理对CPB下冠状动脉旁路移植术患者的心肌保护效果。
资料与方法
本研究已获本院医学伦理委员会批准，并与患者及其家属签署知情同意书。择期CPB下冠状动脉旁路移植术患者80例，性别不限，年龄52～64岁，体重51～78kg，ASA分级Ⅱ或Ⅲ级，NYHA心功能分级Ⅱ或Ⅲ级，术前服用腺苷等可模拟或抑制缺血预处理药物、近3个月急性心肌梗死、左室射血分数30%、术前使用正性肌力药或机械辅助循环、严重肝、肾、肺部疾病、下肢有严重的外周动脉疾病的患者不纳入本研究。采用随机数字表法分为4组(n＝20)：对照组(C组)、肢体缺血预处理组(L组)、右美托咪定组(D组)和右美托咪定联合肢体缺血预处理组(DL组)。
L组和DL组阻断主动脉前30min行单侧下肢缺血预处理：将XG11P台式血压计(上海医疗器械股份有限公司医疗设备厂)袖带系于距膝关节上2～3cm处，加压充气至mmHg(1mmHg＝0.kPa)，缺血5min(缺血成功标准：同侧足背动脉搏动消失)，再灌注5min，共3个循环。D组和DL组麻醉诱导后经中心静脉注射右美托咪定(批号：BP，江苏恒瑞医药股份有限公司)负荷量1μg/kg，后以0.4μg·kg－1·h－1持续输注至术毕。
麻醉前30min肌肉注射吗啡0.1～0.2mg，入室后连接监测仪常规监测ECG和SpO2，局麻下行左桡动脉穿刺置管术监测有创血压。麻醉诱导：依次静脉注射依托咪酯0.1～0.2mg/kg、舒芬太尼1μg/kg和罗库溴铵0.8～1.2mg/kg。麻醉维持：静脉输注丙泊酚和罗库溴铵，间断静脉注射舒芬太尼。维持BIS值40～50。术中输注复方氯化钠溶液、琥珀酰明胶及浓缩红细胞，维持CVP6～12cmH2O(1cmH2O＝0.kPa)。静脉注射肝素U/kg抗凝，ACTs时主动脉和下腔静脉插管行CPB，转流期间维持浅低温(鼻咽温28～30℃)、中度血液稀释(Hct22%～28%)、MAP60～80mmHg。阻断主动脉后以4∶1氧和血含钾停跳液冠脉灌注，使心脏停跳，并在心包腔内置入冰屑降低心肌局部温度及氧耗。停CPB后，予鱼精蛋白中和肝素(1.5∶1.0)。
分别于主动脉阻断前即刻(T1)、CPB结束(T2)、术毕(T3)时采集中心静脉血样2ml，采用ELISA法(试剂盒购于美国BeckmanCoulter公司)测定血浆cTnI浓度。记录心脏自动复跳情况。
采用免疫组化法检测心肌组织Bcl-2和Bax表达水平。于T2时取右心耳组织，脱蜡、水化，PBS冲洗，蒸馏水配置新鲜的3%H2O2，室温封闭10min，蒸馏水冲洗，抗原修复，PBS冲洗，滴加山羊血清封闭液，室温20min后滴加一抗(稀释度1∶，武汉博士德生物公司)，37℃孵育1h，PBS冲洗；滴加二抗(稀释度1∶，武汉博士德生物公司)，30℃孵育20min，PBS冲洗；滴加试剂SABC，30℃孵育20min，PBS冲洗；DAB显色、蒸馏水洗、苏木素复染、盐酸酒精分化、脱水、透明、封片，每张切片随机选取5个高倍镜视野，利用M1AS-图像分析系统(四川川大智胜软件股份有限公司)检测光密度值，反映Bcl-2和Bax表达水平。
采用TUNEL法检测心肌细胞凋亡情况。于T2时取右心耳组织，严格按照试剂盒(武汉博士德生物公司)操作。细胞核为棕黄色则为凋亡细胞。每张切片随机选取5个高倍镜视野(×40)，采用图像分析系统对切片进行图像分析，计数总细胞和凋亡细胞，计算凋亡指数(AI)＝凋亡细胞数÷总细胞数×%。
采用SPSS13.0软件进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料比较采用χ2检验，P0.05为差异有统计学意义。
结 果
4组患者一般情况及手术情况各指标比较差异无统计学意义(P0.05)，见表1。
与C组比较，其余3组T2，3时血浆cTnI浓度降低，心脏自动复跳率升高(P0.05)；与D组和L组比较，DL组T2，3时血浆cTnI浓度降低，心脏自动复跳率升高(P0.05)。见表2。
与C组比较，其余3组心肌Bcl-2表达上调，Bax表达下调，Bcl-2/Bax比值升高，AI降低(P0.05)；与L组和D组比较，DL组心肌Bcl-2表达上调，Bax表达下调，Bcl-2/Bax比值升高，AI降低(P0.05)。见表3。
讨 论
参照文献[3]并结合预试验结果，本研究选择于麻醉诱导后将止血带置于患者右下肢，充气到mmHg，实施3个周期的缺血5min，再灌注5min，进行肢体缺血预处理。该法无创且操作简单，下肢对缺血耐受程度较高，患者依从性好。研究表明，右美托咪定用于心血管手术麻醉的推荐负荷量为0.5～1.0μg/kg，持续输注量为0.1～0.3μg·kg－1·h－1。参照文献[4]，本研究采用右美托咪定负荷量1μg/kg，后以0.4μg·kg－1·h－1持续输注至术毕。
cTnI是心肌损伤的特异性标志物，其敏感性高，甚至可检测出超微结构的坏死。本研究结果表明，与C组比较，D组和L组血浆cTnI浓度降低，心脏自动复跳率升高，表明这两种方法均可以产生心肌保护效应，与以往研究[4,5]结果一致。与C组、D组和L组比较，DL组血浆cTnI浓度降低，心脏自动复跳率升高，提示右美托咪定联合肢体缺血预处理可减轻CPB下冠状动脉旁路移植术患者心肌损伤，效果优于单独应用。右美托咪定可能通过神经调节、体液调节、信号传导等发挥心肌保护作用[6]。Yoshitomi等[7]研究认为右美托咪定可通过激活心肌突触前肾上腺素能受体，降低缺血心肌去甲肾上腺素水平，增加心内膜血液供应，加速缺血再灌注损伤心肌功能恢复，具有直接的心肌保护作用。
凋亡是细胞程序性的死亡过程，在缺血再灌注损伤中扮演重要角色。Bcl-2家族是重要的抗凋亡因子，其中Bcl-2主要抑制凋亡，而Bax促进凋亡。Bcl-2和Bax可形成异构二聚体抑制凋亡，而Bax表达上调可拮抗Bcl-2的抗凋亡作用，因此Bcl-2和Bax对细胞凋亡的调节作用不仅取决于各自水平，还与Bcl-2/Bax比值有关[8,9]。Bcl-2/Bax比值升高，细胞不易发生凋亡；比例降低则导致细胞凋亡。本研究结果表明，与C组、D组和L组比较，DL组心肌Bcl-2表达上调，Bax表达下调，Bcl-2/Bax比值升高，AI降低，提示右美托咪定联合肢体缺血预处理减轻CPB下冠状动脉旁路移植术患者心肌损伤的机制与抑制细胞凋亡有关。
综上所述，右美托咪定联合肢体缺血预处理可减轻CPB下冠状动脉旁路移植术患者心肌损伤，效果优于单独应用，其机制与抑制细胞凋亡有关。
参 考 文 献
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