DrugNews年3月药物
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中文翻译：阿栗博士
新药评审特殊资格认定
年3月7日，FDA批准Trogarzo用于治疗多药耐药性的HIV-1感染年3月7日，FDA批准Trogarzo用于治疗多药耐药性的HIV-1感染年3月6日，Juluca的上市申请收到EMA的正面评价年3月8日，EMA开始受理Cabomtyx用于治疗晚期肝细胞癌的申请年3月8日，甘精胰岛素的生物仿制药Smgl在欧盟和澳大利亚获批抗肿瘤药物
年3月日，InnovimmunBiothraputics的INV-5体内试验中可抑制肿瘤细胞增殖年3月6日，G1Thraputics披露trilaciclib用于广泛期小细胞肺癌的临床IIa期研究结果年3月7日，韩国科学技术院发现新结构的MAP4K/ACK-1激酶抑制剂年3月0日，辉瑞公司发表新颖结构的PRMT5抑制剂PF-年3月1日，CntaurusBioPharma公司发现新结构的Bcl-抑制剂年3月1日，FLT3抑制剂ON-或成为治疗急性髓系白血病的新药年3月日，选择性雌激素受体降解剂LSZ-10具备良好的口服生物利用度和临床安全性年3月3日，OP-有望用于治疗ER阳性乳腺癌年3月3日，化合物AZD-在非小细胞肺癌的临床前模型中显示有效年3月6日，新颖的大环alpha-羟基苯乙酰胺类Mcl-1抑制剂在动物体内对骨髓瘤显示有效年3月8日，RvolutionMdicins公司发现强效的口服SHP-共价抑制剂年3月9日，腺苷甲基转移酶METTL3被证实与肝细胞癌变相关年3月9日，AZD-临床初期的药代动力学数据被披露抗肿瘤免疫疗法
年3月0日，基因泰克发表Tcntriq用于非小细胞肺癌治疗的临床III期试验IMpowr的研究数据年3月3日，PolarisPharmacuticals公司发现新颖的PD-1/PD-L1作用抑制剂年3月6日，IFMThraputics公司发表新颖的干扰素基因刺激蛋白激动剂年3月7日，葛兰素史克发现新型Toll样受体7/8激动剂年3月8日，AurignDiscovryTchnologis发表新结构的VISTA蛋白抑制剂内分泌系统疾病
年3月7日，礼来的GPR40激动剂LY-显示降糖效果年3月7日，武田制药在日本提交rlugolix治疗子宫纤维化的上市申请抗感染药物
年3月5日，HECPharm的HBV病毒衣壳抑制剂HEC-有望进一步开发年3月14日，盐野义公司的Xofluza在日本上市销售年3月14日，8周的grazoprvir/lbasvir联合疗法可有效对抗HCV感染年3月19日，吉利德发现新型HBV病毒复制抑制剂年3月1日，IdnixPharmacuticals与Mrck公司发表新颖的替诺福韦前药年3月3日，罗氏发现新结构的TLR7激动剂和HBsAg分泌抑制剂年3月9日，葛兰素史克发表了新结构的病毒3C和3CL蛋白酶抑制剂自身免疫疾病
年3月日，诺华发现新的SPPLa抑制剂或可用作免疫调节剂年3月19日，具备低肺毒性和心血管毒性S1P1部分激动剂BMS-心血管疾病
年3月1日，DRP1抑制剂mdivi-1在心脏骤停模型中显示良好效果年3月8日，Bmpdoicacid治疗动脉粥样硬化性心血管疾病达到首要临床终点年3月15日，新颖的腺苷酸环化酶5抑制剂有望用于治疗心肌梗死1新药评审特殊资格认定
年3月7日，FDA批准Trogarzo用于治疗多药耐药性的HIV-1感染FDA批准了TaiMdBiologics（台湾中裕新药）的生物药Trogarzo（ibalizumab-uiyk）与其他抗逆转录病毒疗法（ARTs）联用治疗现有抗逆转录疗法无法起效的多药耐药性HIV-1感染者。Trogarzo通过优先审评获批，还同时获得了FDA颁发的突破性疗法认定、孤儿药资格和快速通道资格。Thratchnologis预计在6周内将Trogarzo在美国开始销售。与其他类型的ARTs不同的是，Trogarzo是一种由CD4介导的病毒侵入抑制剂，它能够与宿主细胞的CD4+T受体结合从而阻止HIV入侵。临床试验数据显示，Trogarzo与其他ARTs联用能够显著的降低患者体内的病毒水平并提高CD4+T细胞水平。在一项III期临床试验中，Trogarzo单药在首次用药7天内即可显著降低患者血液中的病毒水平，继续与其他ART联用，可在4周内稳定的控制病毒水平，且安全性和耐受性良好。超过80%的受试者达到了首要临床终点：保持患者原有的ARTs治疗方案前提下，联合Trogarzo用药mg的7天后，患者病毒水平相比基准值至少下降了70%。43%的受试者治疗4周后病毒水平下降至不能检出。受试者的CD4+T细胞数量平均升高至44个/mm3，对比基准值显著性上升。该疗法最主要的副作用（≥5%）为腹泻（8%）、头晕（8%）、恶心（5%）和皮疹（5%），与其他ARTs联用并未发现不良的药物-药物相互作用和交叉耐药性。药明生物（WuXiBiologics）作为TaiMd的合作伙伴参与了Trogarzo的开发。（Thratchnologis新闻稿；FDA新闻稿；WuXiBiologics新闻稿）。
年3月7日，FDA批准Trogarzo用于治疗多药耐药性的HIV-1感染西雅图遗传学公司（SattlGntics）宣布FDA批准了旗下药物Adctris（brntuximabvdotin）联合化疗用于治疗未经治疗过的III期或IV期的经典型霍奇金淋巴瘤。此次获批基于一项名为ECHELON-1的临床III期试验。该研究对比了Adctris联合AVD（阿霉素adriamycin、长春新碱vinblastin、达卡巴嗪dacarbazin）疗法与ABVD（阿霉素、博来霉素blomycin、长春新碱和达卡巴嗪)疗法的临床有效性（ClinicalTrials.gov编号NCT）。同时，该项临床试验的数据也促使FDA对Adctris用于治疗成人系统性间变性大细胞淋巴瘤适应症的审评转变为加速审评。（SattlGntics公司新闻稿；FDA新闻稿）。
年3月6日，Juluca的上市申请收到EMA的正面评价杨森制药（JanssnPharmacuticals）宣称欧盟药监局EMA已经同意批准Juluca[（度鲁特韦，dolutgravir50mg,ViiVHalthcar）/利匹韦林（rilpivirin5mg，Janssn）]复方制剂的上市申请。度鲁特韦/利匹韦林复方片剂适用于已接受至少6个月稳定的抗逆转录病毒方案实现病毒学抑制（HIV-1RNA＜50拷贝/毫升）且无病毒学失败病史、同时对任何非核苷类逆转录酶或整合酶抑制剂无已知或可疑的耐药突变的HIV-1成人感染者。该药已于年11月获得FDA批准（详见汤森路透药物快讯年11月日），该药的获批基于了两项名为SWORD-1和SWORD-的为期48周的临床III期试验（ClinicalTrials.gov编号NCT和NCT）以及一项关键的生物等效性研究（JanssnPharmacuticals公司新闻稿）。
图为利匹韦林rilpivirin结构
图为度鲁特韦Dolutgravir结构
年3月8日，EMA开始受理Cabomtyx用于治疗晚期肝细胞癌的申请EMA已受理口服靶向抗癌药Cabomtyx（卡博替尼，cabozantinib）用于经治的晚期肝细胞癌的新适应症申请。此次提交申请是基于一项名为CELESTIAL的全球性有对照的III期临床研究。该研究达到了主要终点总生存期（OS）。数据表明，cabozantinib对比安慰剂能够显著的延长既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者的总生存期（ClinicalTrials.gov编号NCT）。去年10月，CELESTIAL研究的独立数据审核委员会建议该研究由于有效性提前停止，并在计划的第二次中期分析时对该试验进行核查。在提交该上市申请后，Exlixis收获了一笔来自Ipsn的1万美元的里程碑付款。该药在美国用于该适应症的申请已经在本月早些时候提交至FDA。（Ipsn公司新闻稿；Exlixis公司新闻稿）。
图为卡博替尼cabozantinib结构
年3月8日，甘精胰岛素的生物仿制药Smgl在欧盟和澳大利亚获批美国美兰（Mylan）与印度百康（Biocon）近日联合宣布，双方共同开发的甘精胰岛素生物仿制药Smgl（单位/毫升，3毫升）注射笔已经被欧盟批准用于糖尿病的治疗。同时，澳大利亚官方ThraputicGoodsAdministration（TGA）也已经批准该申请。美兰计划今年晚些时候在澳大利亚上市该药，并期望下半年开始在欧盟各个成员国销售。Smgl的上市申请也已经被提交至加拿大和美国，并正在计划在其他新兴市场上市。（Mylan公司新闻稿）。
抗肿瘤药物
年3月日，InnovimmunBiothraputics的INV-5体内试验中可抑制肿瘤细胞增殖InnovimmunBiothraputics日前报道了一类通过基于结构的药物设计而发现的小分子肝脏X受体（LXR）的选择性激动剂，以及一个临床候选化合物INV-5，并推测化合物对LXR的激动作用可用来治疗癌症。在体外实验中，INV-5已被证明可以诱导载脂蛋白E、胆固醇逆转运/流出和肿瘤细胞凋亡，并抑制肿瘤细胞的侵袭、迁移和血管生成。对B16-F10-C57/BL6肿瘤小鼠模型给予INV-5每日一次14天，在7天后即可显著抑制B16-F10黑色素瘤的生长，抑制率达70%，对照组阳性化合物GW-的抑制率为46%。14天后，INV-5和GW-给药的小鼠存活率分别为58.3%和33%，未给药的对照组存活率为45%。INV-5和GW-的肿瘤细胞增殖抑制率分别8%和66%。INV-5在14天的慢性给药治疗中，在动物身上没有观察到任何副作用。研究人员表示INV-5在治疗黑素瘤和其他癌症方面具有潜力。（Hrbin,O.tal.76thAnnuMtAmAcadDrmatol(AAD)(Fb16-0,SanDigo),Abst）。
年3月6日，G1Thraputics披露trilaciclib用于广泛期小细胞肺癌的临床IIa期研究结果G1Thraputics近日发表了一个细胞周期素依赖性激酶CDK4/6抑制剂trilaciclib盐酸盐的临床IIa期研究结果，在被确诊为小细胞肺癌扩展期的患者中，它对比安慰剂能够降低化疗诱导的骨髓抑制及其临床相关后果（ClinicalTrials.gov编号NCT0499）。试验随机选取了77名首次治疗的患者，以1:1的比例进行治疗。其中75名患者接受了trilaciclib或安慰剂治疗，在每次依托泊苷标准治疗和卡铂化疗前给予静脉注射。Trilaciclib在几个预先定义的参数中表现了具有统计学意义的优势，包括：4级中性粒细胞减少症，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用，以及化疗剂量的减少和延迟。对比安慰剂组，trilaciclib在降低3级贫血，红细胞输血和3级血小板减少方面也显示出良好的趋势，且从未出现过4级贫血或血小板减少的副作用。在总缓解率方面，trilaciclib以66.7%优于安慰剂的6.%；缓解时长trilaciclib以5.7个月优于安慰剂的4.3个月；无进展生存期trilaciclib以6.个月优于安慰剂的5.0个月。总生存期数据尚未统计。Trilaciclib的耐受性良好，未出现3/4级的治疗相关不良反应。该公司计划今年与美国和欧洲的监管机构分享这些数据（G1Thraputics公司新闻稿）。
图为Trilaciclibhydrochlorid结构
年3月7日，韩国科学技术院发现新结构的MAP4K/ACK-1激酶抑制剂韩国科学技术院（KIST）近日报道了一类含有3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-(1H)-酮骨架的脲类化合物，作为MAP4K/ACK-1激酶抑制剂，有望用于治疗携带NRAS的癌症。其中一个代表化合物对MAP4K和ACK-1激酶的抑制活性分别为GI50=0.-0.1mcM和0.03mcM。该化合物对携带NRASG1D突变的小鼠Ba/F3细胞和携带NRASQ61L突变的人类急性髓系白血病细胞OCI-AML3的抑制活性GI50均低于0.5mcM，且对携带野生型NRAS的组织细胞淋巴瘤U-细胞具有选择性（GI50≥5mcM）。（详见专利WO030800）。
图为专利WO030800中的代表化合物
年3月0日，辉瑞公司发表新颖结构的PRMT5抑制剂PF-辉瑞公司在美国化学会年会上发表了一个蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂PF-的体内外研究数据。PRMT5被认为是蛋白质残基发生对称二甲基化的主要原因，在肿瘤生成中起着重要的作用。以先导化合物PF-4548（IC50=0.43mcM）为起点，对其碱基进行优化得到了活性化合物PF-46319（IC50=7.5mcM）和PF-（IC50=0.17mcM），FQ值为0.44。将化合物中的氨基用甲基取代得到了活性更高的化合物PF-（IC50=0.14mcM，RRCK=0.88，logD=0.3）。进一步对核糖片段的羟甲基进行修饰得到化合物PF-（IC50=5nM，RRCK=17.0，FQ=0.88，logD=1.67）。此外，化合物PF-（Ki=1nM，RRCK=17.8，MDRratio=1.，logD=1.88）具备良好的选择性和脑透过性。最终，化合物PF-（Ki=0.0nM，RRCK=10，MDRratio=3.7，Kpuu=0.05，logD=1.88）被确定为候选化合物，它具备最优的选择性和良好的ADME特性，并兼具更平衡的脑透过性、清除性和渗透性。该化合物在小鼠，大鼠和狗体内均具有良好的口服暴露量。其对肿瘤细胞Z-的抗增殖活性和调控活性IC50分别为1nM和0.6nM。在肿瘤细胞Z-异种移植小鼠模型中，PF-在口服剂量为每日一次0.03,0.1,0.3和3mg/kg的范围内表现出剂量依赖的抗肿瘤增值活性。（Billitti,J.tal.55thAmChmSoc(ACS)NatlMt(March18-,NwOrlans),AbstMEDI19）。
图为PF-结构
年3月1日，CntaurusBioPharma公司发现新结构的Bcl-抑制剂CntaurusBioPharma公司近日发表保护了一系列新结构的凋亡调控因子Bcl-的抑制剂，有望用于治疗与Bcl-相关的凋亡通路失调相关的疾病，如癌症和自身免疫性疾病。其中代表化合物在荧光极化的受体竞争结合测试中显示对Bcl-的抑制活性为IC50=1.76nM，对Bcl-XL的活性稍弱，为IC50=49.4nM。在CllTitr-Blu测试中，化合物可以强效的抑制人大B细胞淋巴瘤DoHH-细胞和双表型B型单核细胞白血病MV-4-11细胞（IC50分别为9.3和14nM）而对急性淋巴细胞白血病MOLT-4细胞的抑制活性较弱（ICnM）（详见WO04148）。
图为WO04148代表化合物
年3月1日，FLT3抑制剂ON-或成为治疗急性髓系白血病的新药受体型酪氨酸蛋白激酶被证实是急性髓系白血病（AML）的突变分子之一。AML是一种恶性白血病，是由造血干细胞分化的减少导致的异常细胞增殖以及恶性肿瘤。来自OncononaThraputics和西奈山Icahn医学院的研究人员发表了一个激酶抑制剂ON-的研究数据，它可抑制野生型FLT3（IC.00nM）和DY突变的FLT3。时间和温度参数的分析表明这种抑制是不可逆的。研究人员认为这种嘧啶化合物可以克服DY突变导致的耐药性，它可能是一种能够与FLT3活性形式结合的I型抑制剂。除了FLT3，ON-还对酪氨酸蛋白激酶Fgr、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src和酪氨酸蛋白激酶Lyn有抑制活性，IC50分别为.47，.65和3.59nM。在细胞实验中，ON-能够显著抑制带有FLT3-ITD突变的AML细胞MV4-11的增殖，GI50为10.67nM。剂量提高后，ON-能够阻断细胞内外的FLT3信号通路。在肿瘤异种移植模型中，ON-能够以50mg/kg的剂量减少肿瘤负荷。综上所述，ON-是一个强效的并具有特殊作用模式的FLT3激酶抑制剂，可抑制突变体肿瘤细胞。（Rddy,M.tal.55thAmChmSoc(ACS)NatlMt(March18-,NwOrlans),AbstMEDI34）。
图为ON-结构
年3月日，选择性雌激素受体降解剂LSZ-10具备良好的口服生物利用度和临床安全性诺华公司的研究人员发表了寻找选择性雌激素受体降解剂（SERDs）的相关工作，目的是为内分泌治疗抵抗的雌激素受体（ER）阳性肿瘤提供新的药物疗法。他们找到了候选化合物了LSZ-10，该化合物能够抑制人类乳腺癌MCF-7癌细胞中ER-alpha介导的转录（IC50=6nm），且可以诱导雌激素受体的降解（IC50=0.nM），并对肿瘤细胞表现出了抗增殖活性（IC50=1.7nM）。日剂量0mg/kg的LSZ-10在ER阳性的MCF-7肿瘤异种移植小鼠体内表现出抗肿瘤活性。药代动力学数据表明，化合物在小鼠和大鼠（均为静脉注射1mg/kg，口服3mg/kg）与狗（静脉注射0.3mg/kg，口服10mg/kg）体内的半衰期分别为0.7，1.4和4.1小时，生物利用度分别为8%，33%和1%。肝S9代谢实验预测化合物具有较低的肠道代谢率，大鼠灌肠实验证实约有40%的化合物在肠道内被代谢。在临床I期实验中，口服剂量为00到mg每天一次的LSZ-10证实化合物具有可控的安全性。目前，一项开放标签的临床IB期研究正在进行中，将考察LSZ-10单药使用和与PI3K抑制剂alplisib（BYL-）、CDK4/6抑制剂ribociclib（LEE-）联合使用治疗晚期或转移的经内分泌治疗过的ER阳性乳腺癌患者（ClinicalTrials.gov编号NCT）。（Tria,G.S.tal.55thAmChmSoc(ACS)NatlMt(March18-,NwOrlans),AbstMEDI95）。
图为LSZ-10结构
年3月3日，OP-有望用于治疗ER阳性乳腺癌OP-是一个口服的强效雌激素受体拮抗剂，有望成为治疗ER阳性乳腺癌的候选药物。目前OlmaPharmacuticals公司持有该化合物的专利，该化合物的发现是由芝加哥大学的研究人员从一类带有不同侧链的苯并吡喃类抗雌激素化合物中筛选得到的。在最初的筛选中，化合物OP-、OP-和OP-均在子宫增重测试中表现出抗雌激素活性。进一步的生物化学和X射线晶体衍射证实化合物OP-的R构型甲基吡咯烷结构可以干扰雌激素受体的11号和1号螺旋结构并结合在1号螺旋的配体结合区域从而发挥雌激素受体的完全拮抗活性。而S构型的异构体仅表现出部分拮抗活性。OP-不具备刺激API活性，也不会刺激子宫内膜。在乳腺癌细胞中，化合物降低了ER-alpha转录活性，上述三个化合物对ER-alpha具有相似的配体亲和力。OP-正在进行临床前研究，数据证实化合物具有强效的口服作用，且与已批准上市的选择性雌激素受体下调剂（SERD）fulvstrant相比，每日两次口服OP-能够在对他莫昔芬抵抗的SkBr3肿瘤异种移植小鼠体内更大程度上降低肿瘤体积，该动物模型中OP-和fulvstrant的抗肿瘤活性分别为IC50为8nM和nM。目前，进一步的临床前研究正在进行中（Fanning,S.W.tal.AnnuMtEndoSoc(March17-0,Chicago),AbstOR08-6）。
图为OP-结构
年3月3日，化合物AZD-在非小细胞肺癌的临床前模型中显示有效阿斯利康的研究人员近日发表了一个强效且具有选择性的口服ERK-1和ERK-抑制剂AZD-的临床前研究数据。该化合物由一个高亲脂性的活性母核经过基于结构的多参数设计和优化而来。在35种激酶的平板筛选中，它仅对其中的18个具有抑制活性，显示除了较好的选择性，它对ERK-的抑制活性为IC50=0.7mcM。在体外测试中，化合物在大鼠、狗和人体的清除率分别为10.x10(6)，3.5x10(6)和1x10(6)mcL/min/clls。在体内试验中，该化合物在不同种属中均显示了良好的口服药代动力学性质，在大鼠、狗和人体的生物利用度分别为6%，53%和%。预计的人体用药剂量为90到50mcg，每日两次。在Calu6细胞的异种移植模型中，AZD-可以直接与目标蛋白phospho-p90RSK作用，在口服15mg/kg的剂量下抑制93%的细胞增殖。日剂量50mg/kg可使肿瘤缩小49%且未观察到动物体重减轻。在A非小细胞肺癌异种移植模型中，口服日剂量5mg/kg的AZD-与日剂量5mg/kg的MEK1/抑制剂slumtinib每日一次联合使用也可观察到肿瘤组织的减小。阿斯利康计划在年下半年提交该候选药物的IND申请。（Simpson,I.tal.55thAmChmSoc(ACS)NatlMt(March18-,NwOrlans),AbstMEDI93）。
图为AZD-的结构
年3月6日，新颖的大环alpha-羟基苯乙酰胺类Mcl-1抑制剂在动物体内对骨髓瘤显示有效骨髓白血病细胞分化诱导蛋白Mcl-1是Bcl-蛋白家族的一员，它参与调控细胞凋亡和细胞存活。Mcl-1在许多恶性肿瘤中都有过表达，已经成为治疗癌症的潜在靶点。安进公司的科学家近日通过基于结构的药物设计发现了一系列新颖的大环alpha-羟基苯乙酰胺类Mcl-1抑制剂。早期的结构优化从改变I期临床化合物AMG-的磺酰胺基团开始并通过酰胺键构建出了大环内脂结构。其中一个含有3-羧基-3-羟基丙酰胺片段的先导化合物在HTRF测试和OPM-细胞测试中的活性分别为IC50=0.5和58nM。该化合物在pH6.8具备良好的水溶性，但在低pH条件下稳定性不足且生物利用度很低（大鼠生物利用度为0%）。进一步将乙酸进行酰胺化并对甲氧基进行了改造后得到了化合物I。该化合物可以抑制Mcl-1/BcK的相互作用，Ki（Mcl-1）值为0.06nM，IC50（OPM-）为19nM。化合物I在模拟胃液和模拟肠液中具备4小时以上的稳定性，并在体内试验中表现出可接受的药代动力学性质（大鼠35%，小鼠0%，狗6%）。在OPM-Luc骨髓瘤的异种移植模型中显示了明确了剂量依赖活性，在口服给药11天后，30mg/kg的肿瘤抑制率为34%，60mg/kg的肿瘤抑制率为44%。（Brown,S.P.tal.55thAmChmSoc(ACS)NatlMt(March18-,NwOrlans),AbstMEDI18）。
图为化合物I的结构
年3月8日，RvolutionMdicins公司发现强效的口服SHP-共价抑制剂蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11（SHP-;PTP）是一个由PTPN11基因编码的支架蛋白，对其进行抑制后导致多个下游生长因子信号和效应变化或可用于治疗某些类型的癌症。RvolutionMdicins公司发现了一类高强度和选择性的SHP-变构抑制剂，且具有合适的药代动力学性质。通过一系列的X-射线晶体结构与构效关系研究表明，化合物具备抑制SHP-磷酸酶和MAPK/ERK信号的能力。其中代表化合物RMC-能够与SHP-磷酸酶产生共价抑制（IC50=1.55nM），在PC-9细胞中下调pERK的水平（IC50=39nM），并能够抑制人类非小细胞肺癌H-细胞（IC50=11.9nM）的增殖。它对携带KRASG1C突变的人类非小细胞肺癌H-细胞也有强抑制活性（IC50=3.5nM），并能够下调pERK的水平（IC50=9.5nM）。该化合物具备良好的ADMET性质，在小鼠和大鼠的肝微粒体中有很好的稳定性（1小时稳定性分别为88%和69%），小鼠的血浆蛋白结合率较弱（9%），小鼠和大鼠的生物利用度分别为5%和76%。在食管癌KSYE-50异种移植模型中，口服剂量为每日一次3，10和30mg/kg的RMC-可显示出浓度依赖和剂量依赖的抗肿瘤活性。化合物可在KRASG1C突变的NCI-H异种移植模型中抑制肿瘤生长。由于该化合物良好的临床前类药性质，它可作为潜在的用于研究SHP-抑制剂作用机制的工具，也有望用于治疗某些与特定基因相关的癌症。该化合物目前正在IND申报前的研究阶段，计划将于年中期进入临床研究。（Aay,N.tal.55thAmChmSoc(ACS)NatlMt(March18-,NwOrlans),AbstMEDI77）。（详见专利WO013597）。
图为RMC-结构
年3月9日，腺苷甲基转移酶METTL3被证实与肝细胞癌变相关俄亥俄州立大学日前揭示了N6-腺苷甲基转移酶催化亚基（METTL3）可作为肝细胞癌（HCC）潜在的生物标志物和治疗靶标。对癌症基因组阿特拉斯肝细胞数据库中的基因表达数据分析表明，肝细胞癌中的METTL3和METTL4的mRNA相比于非肿瘤肝（NNL）细胞都有明显的上调。METTL3或METTL4突变的肝细胞癌患者的无病生存期明显缩短。对个HCC和91个NNL组织的WB检测证实METTL3的表达在HCC患者组织内明显上调，组织芯片测试显示METTL3核染色在HCC中为74/（57%），NNL中仅为1/91（1.1%），肝腺瘤（HA）中仅为1/1（8.3%）。METTL3核染色的强度与HCC分化的减弱呈显著的相关性。综上所述，METTL3有望作为HCC的潜在靶标和HCC，NNL与HA的生物标志物。（Ussakli,C.H.tal.thAnnuMtUnitdStatsCanAcadPathol(USCAP)(March17-3,Vancouvr),Abst）。
年3月9日，AZD-临床初期的药代动力学数据被披露阿斯利康公司的化合物AZD-是一个强效且具有选择性的PI3Kbta抑制剂且具有PI3Kdlta抑制活性，目前正在临床研究阶段。近日阿斯利康披露了该化合物在临床I期试验中的初步数据（ClinicalTrials.gov编号NCT8485）。68位AZD-（30-mg，每日两次）单药疗法的癌症受试者的血清样品被用来分析AZD-原型药和活性代谢产物M1的药代动力学性质。对该药的安全性和耐受性评价也进行了临床分析。AZD-及其代谢产物M1的药代动力学特征被描述为两室模型。AZD-在中央和外周的分布容积、总体清除率和隔室间清除率估计值分别为47L，L，31.7L/h和19.4L/h，其代谢产物M1为4.5L，L，6.9L/h，7.5L/h。AZD-总清除率和中央分布容积的个体差异率分别为69%和51%，其代谢产物M1为5%和37%。预估的滞后时间和吸收常数Ka分别为0.hand0.h(-1)，个体差异率分别为70%和33%。初步的数据显示，AZD-单药疗法具有线性和剂量依赖的药代动力学性质，良好的耐受性和抗肿瘤药效。AZD-与阿比特龙（Abiratron）或AZD的联用方案也将会在该研究中评估。（Moorthy,G.tal.thAnnuMtAmSocClinPharmacolThr(ASCPT)(March1-4,Orlando),AbstPII-）。
图为AZD-结构
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抗肿瘤免疫疗法
年3月0日，基因泰克发表Tcntriq用于非小细胞肺癌治疗的临床III期试验IMpowr的研究数据罗氏旗下的基因泰克公司近日报道了名为IMpowr的临床III期研究数据。数据表明Tcntriq（atzolizumab）联合化疗（卡铂和白蛋白结合型紫杉醇）治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的方案达到了无进展生存期的首要临床终点，并证实联合疗法相对于化疗能够更有效的降低疾病恶化和死亡风险（ClinicalTrials.gov编号NCT）。联合疗法的安全性评价证实其安全性与各自单独组分的水平一致，没有发现额外的安全性问题。在本次中期分析中，没有观察到有统计学意义的总生存期获益，该研究将按照计划继续进行。根据IMpowr的统计分析计划，必须在B组（atzolizumab联合卡铂和白蛋白结合型紫杉醇）的总生存期在统计学上显著优于C组（卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇）后，才会统计A组（atzolizumab联合卡铂和紫杉醇）和C组的无进展生存期和总生存期。基因泰克计划与全球医药监管当局分享IMpowr的结果，并等待更成熟的总生存期数据。（基因泰克公司新闻稿）。
年3月3日，PolarisPharmacuticals公司发现新颖的PD-1/PD-L1作用抑制剂PolarisPharmacuticals公司发现了一类新颖的PD-1/PD-L1作用抑制剂作为免疫检查点抑制剂，有望用于治疗癌症。代表化合物在基于ELISA的测试中能够抑制生物素标记的PD-L1与表面固定化的PD-1的结合（IC50=0.1-0.01mcM）。（详见专利WO04514）。
图为WO04514中的代表化合物
年3月6日，IFMThraputics公司发表新颖的干扰素基因刺激蛋白激动剂IFMThraputics公司近日发表了一系列新颖的环化二核苷酸类似物作为干扰素基因刺激蛋白激动剂（STING；TMEM），有望用于治疗癌症。通过基于NF-κB的分泌型胚胎碱性磷酸酶报告基因筛选，证实代表化合物在急性单核细胞白血病THP1-Dual细胞中可以激活STING信号通路（IC50=.mM）。（详见WO04504）。
图为WO04504结构
年3月7日，葛兰素史克发现新型Toll样受体7/8激动剂葛兰素史克公司发现了一类新型的咪唑并喹啉类化合物作为Toll样受体7/8（TLR7，TLR8）激动剂，这类化合物可诱导细胞因子的生产，有望作为疫苗佐剂应用于治疗或预防癌症和感染性疾病。通过基于NF-κB的分泌型胚胎碱性磷酸酶报告基因筛选，代表化合物在HEK-93报告细胞中对TLR7和TLR8受体表现出激动活性（ED50分别为1.06-7.0和0.10-0.8mcM）。在基于ELISA的测试中，化合物能够在外周血单核细胞中诱导IFN-alpha，IFN-gamma和TNF-alpha的生成（有效浓度分别为0.08-，0.08-和0.4-10mcM）。（详见WO046460）。
图为WO046460的代表化合物
年3月8日，AurignDiscovryTchnologis发表新结构的VISTA蛋白抑制剂AurignDiscovryTchnologis公司发表了一类小分子类肽类化合物作为T细胞活化的免疫球蛋白抑制V型结构域（VISTA）拮抗剂，这类免疫检查点抑制剂有望用于治疗癌症以及细菌、真菌和病毒感染。通过ELISA检测，代表化合物在外周血单核细胞中能够在免疫检查点蛋白VISTA被抑制的情况下恢复IFN-gamma的释放（nM，恢复83%）。在CT6转移癌异种移植的Balb/c雄性小鼠体内，对比安慰剂，每日口服一次30mg/kg的化合物14天后能够显著的抑制4%的肿瘤细胞增殖（详见WO043）。
图为WO043的代表化合物
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内分泌系统疾病
年3月7日，礼来的GPR40激动剂LY-显示降糖效果礼来公司将GPR40受体看作是治疗型糖尿病的靶标，GPR40在胰腺β细胞中高度表达且能诱导葡萄糖依赖的胰岛素分泌。先导化合物的优化目标是降低清除率并提高吸收效率，从而得到了一类含有三氮唑并吡啶的羧酸类化合物。其中，化合物LY-对人GPR40的亲和力Ki为15nM。在1%的小牛血清介导的β-arrstin招募测试中的EC50为nM，钙流测试的EC50为11nM。该化合物在DMSO/水溶液和水中均具有良好的溶解性。大鼠和犬的药代动力学的吸收模型表明，化合物具备高渗透性，预计的最高可吸收剂量为空腹状态mg，进食状态mg，临床可吸收剂量预计为mg。化合物对CYP3A4，D6和C9的抑制活性均大于60mcM，表明具备较低的药物相互作用风险，且具备人微粒体和肝细胞的较低清除率。在狗和大鼠模型中，化合物表现出低清除率和低分布容积，快速的口服吸收速度和高生物利用度（分别为83%和93%，空腹状态）。预测的人体清除率为1L/h，累积率约为50%，适合于每日给药一次。在慢性大鼠模型中，LY-可以诱导大鼠胰岛素的分泌并实现血糖控制。化合物无hERG通道活性。在胰岛素抵抗大鼠的口服糖耐试验中，LY-能够实现血糖浓度有效、持久和剂量依赖性的降低。LY-将作为临床候选药物继续开发。（Hamdouchi,C.tal.JMdChm,61(3):）。化合物已被专利WO保护。
图为LY-结构
年3月7日，武田制药在日本提交rlugolix治疗子宫纤维化的上市申请武田制药为促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂rlugolix（TAK-）提交了上市申请，用于治疗子宫纤维化。该项申请基于一系列在日本进行的临床III期研究结果（TAK-/CCT-00和，ClinicalTrials.gov编号NCT和NCT）。其中，CCT-00研究对比了Rlugolix与luprorlin（亮丙瑞林）治疗月经过多的子宫纤维化的安全性和有效性，研究对比了上述两个药物治疗与子宫纤维化有关的疼痛症状的安全性和有效性。上述研究证实了rlugolix的安全性和有效性。Rlugolix通过抑制GnRH受体抑制促黄体激素和促卵泡激素的分泌。该产品每日口服一次，用于改善月经过多和疼痛症状，这是子宫纤维化的主要症状。（武田公司新闻稿）。
图为Rlugolix结构
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抗感染药物
年3月5日，HECPharm的HBV病毒衣壳抑制剂HEC-有望进一步开发HECPharm公司对候选化合物GLS-4，一个具有hERG抑制的HBV病毒衣壳组装抑制剂，进行了结构改造，获得了更优秀的临床候选化合物HEC-，它能够抑制HBV的DNA复制（EC50=0.mcM），hERG抑制的ICmcM，对CYP酶系中的6种主要酶的抑制IC0mcM。在HBV衣壳组装抑制活性测试中的IC50为0.14nM。化合物在狗体内具备良好的系统暴露量和生物利用度。化合物在小鼠感染模型中进行了抗HBV感染的药效测试。结果显示，每日两次剂量为50和mg/kg的HEC-可以剂量依赖的减少血清中HBV的DNA数量，在用药4天后，病毒数量和DNA数量均下降了两个数量级。初步的体外安全性实验和14天动物毒理实验将进一步研究。（Rn,Q.tal.JMdChm,61(3):）。
图为化合物HEC-的结构
年3月14日，盐野义公司的Xofluza在日本上市销售盐野义公司用于治疗A型与B型流感的新药Xofluza（baloxavirmarvoxil，10mg/0mg片剂）已在日本上市销售。Xofluza是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，该药阻止流感病毒复制的机理与现有药物不同。Xofluza在年通过日本Sakigak程序得到了加速审评资格，在上个月正式获得了生产和上市许可。（盐野义公司新闻稿）。
图为Baloxavirmarvoxil的结构
年3月14日，8周的grazoprvir/lbasvir联合疗法可有效对抗HCV感染年月，伊拉斯谟医学中心（ErasmusMC）招募了68位HCV感染的受试者接受了一项grazoprvir/lbasvir联合疗法的单臂多中心开放标签的III期临床研究（ClinicalTrials.gov编号NCT065）。最终由63人接受了这项治疗，其中53人达到了首要临床终点（1周持续病毒学应答，SVR1）。其中HCV与HIV的共同感染者中，97%患者的HIV病毒量低于50c/mL，他们的CD4基准值为/mcL。受试者的HCV分型中6%为1A型，0%为1B型，38%为4型。受试者中位HCV病毒量基线为3.67x10(5)IU/mL，其中10人为重复感染者。在53人中，5人（98%）达到了SVR1标准，仅有1人出现了复发，但对比该患者的基准值，没有额外发现NS5a/NS3。其中一名患者发生了一种经系统证实的新感染。SVR1是由所有13个基线病毒载量10x10(6)IU/mL的患者完成的。上述数据表明用grazoprvir/lbasvir进行8周的治疗对于急性HCV感染患者十分有效（Borkamps,A.tal.ConfRtrovirussOpportunisticInfct(CROI)(March4-7,Boston),Abst18）。
图为Grazoprvirhydrat结构
年3月19日，吉利德发现新型HBV病毒复制抑制剂吉利德科学公司日前发现了一类新型的HBV病毒复制抑制剂，有望用于治疗HBV感染。通过测试细胞上清液的DNA数量，发现代表化合物能够抑制人肝细胞HpG细胞（NTCP过表达）中的HBV的DNA复制，化合物在肝细胞中的半衰期为5.h（浓度1mM）（详见专利WO531）。
图为专利WO531中的代表化合物
年3月1日，IdnixPharmacuticals与Mrck公司发表新颖的替诺福韦前药IdnixPharmacuticals与Mrck公司近日新发现了一种替诺福韦的前药作为HIV-1逆转录酶/核糖核酸酶H抑制剂，有望用于治疗HIV-1感染。代表化合物在10%和50%的正常人体血清中，对MT4-GFP报告细胞中的HIV-1（H9/IIIBstrain）抑制活性分别为IC50=.69和8.77nM。化合物在禁食状态模拟肠液中具备肠道稳定性（91.31%，5小时）。给予狗每日一次口服10mg/kg化合物的4小时后，在外周血单核细胞中可检测到替诺福韦二磷酸酯的浓度达到了3.3mcM。（详见WO157）。
图为WO157中代表化合物的结构
年3月3日，罗氏发现新结构的TLR7激动剂和HBsAg分泌抑制剂罗氏公司合成了一类新颖的磺酰亚胺基嘌呤酮类似物的前药，作为TLR7激动剂和HBsAg分泌抑制剂，有望用于治疗HBV感染。代表性的前药化合物在HEK93-Blu细胞中对人源TLR7仅有较低的激动活性（EC50=3.1mcM），而活性化合物具有强效的激动活性（EC50=0.mcM）。在病毒感染的C57BL/6小鼠体内，隔日一次口服1，3和10mg/kg的化合物4天后，能够降低血清中的HBV的DNA和HBsAg水平。该前药的药代动力学实验数据为：雄性Wistr-Han大鼠口服5mg/kg的Cmax=5nM（Cmax[activ]=3.33nM），AUC(0-last)=nM*h（AUC(0-last)[activ]=4.5nM*h）。肝门静脉插管的大鼠口服10mg/kg的tmax=0.19h（tmax[activ]=0.5h），AUC(0-)=nM*h（AUC(0-)[activ]=nM*h）。颈动脉插管的大鼠口服10mg/kg的tmax=0.5h（tmax[activ]=0.5h)andAUC(0-)=.5nM*h(AUC(0-)[activ]=nM*h）。前药可在人的肝微粒体代谢转化为活性化合物。前药显示出比活性化合物（1mcg/mL）更好的水溶性（50mcg/mL）。该化合物的结晶形态用单晶X射线衍射法进行了表征。（详见专利WO043）。
图为WO043的代表化合物
年3月9日，葛兰素史克发表了新结构的病毒3C和3CL蛋白酶抑制剂葛兰素史克公司发表了一类寡肽类化合物作为病毒3C和3CL蛋白酶抑制剂有望用于治疗病毒感染、呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、纤维化、慢性哮喘、急性哮喘、肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染、alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化和自身免疫性疾病。在酶水平筛选中，代表化合物能够在人鼻病毒株中抑制3C蛋白酶的活性（EC50在50到nM之间），也能够在人冠状病毒OC43中抑制3CL蛋白酶的活性（pXC50=7.9），在SARS和9E病毒株中的活性分别为pIC50=7.3和7.。化合物在HLaOhio细胞中对人鼻病毒HRVA-16和HRV-14的抗病毒活性分别为pXC50=7.3和pIC50=7.1；在人肺部成纤维细胞MRC-5中，化合物对中东呼吸综合症（MERS）冠状病毒的抑制活性为pIC50=6.66。（详见WO04343）。
图为WO04343代表化合物结构
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自身免疫疾病
年3月日，诺华发现新的SPPLa抑制剂或可用作免疫调节剂最近的研究发现蛋白酶信号肽肽酶-a（SPPLa）在抗原呈递细胞（如树突状细胞或B细胞）的功能和发展中起着重要的作用。此外，SPPLa与prsnilin有关，prsnilin是gamma-分泌酶的催化亚基，多年来一直是制药公司
