关于皮肤骨骼低磷综合征看这篇就够了
皮肤骨骼低磷综合征（CSHS）是包括表皮痣和/或黑素细胞痣、局灶性骨发育不良和成纤维细胞因子23（FGF23）介导低磷血症的一组综合征。对患者病变组织进行DNA测序后发现RAS基因突变，导致FGF23过量表达。由于CSHS极其罕见，临床医师了解较少，易将该病误诊为表皮痣综合征（ENS）。
美国国家卫生研究院研究者通过对5名CSHS患者（CSHS、、-）进行研究、随访，结合45篇文献中符合CSHS特点的51个病例，分析总结了CSHS的临床表现、生化检查和影像学图像、治疗方法。
临床表现
1.皮肤痣
CSHS、、患者存在表皮痣（EN），患者有巨大先天性黑素细胞痣（CMN）（直径≥20cm），患者存在色素血管性斑痣性错构瘤病（PPK）（即同时存在EN和散在黑色素瘤痣）（图1）。
CSHS患者最常见的皮肤病变是EN。虽然PPK发病率非常低，但PPK患者中CSHS发病率较其他皮肤痣亚型更高，研究队列号患者和文献报道中16个患者都存在PPK。可能PPK与CSHS相关性更高。
2.矿物质代谢异常和骨发育不全
研究队列中低磷血症发病时间从16个月（）到12岁（）之间各年龄层都有分布，并非先天性。文献报道低磷血症发病平均年龄为4岁（中位数2.7岁，SD3.6，年龄范围1～14岁）。低磷血症最常见首发症状是骨痛、肢体长度异常、骨骼畸形和活动受限。
由于低磷血症导致佝偻病和骨发育不良，患者容易发生骨折和骨骼畸形。研究队列所有患者都发生病理性骨折，3人（、、）脊柱侧弯。文献报道51人中有29人发生骨折（多发生在骨发育不良部位），36人驼背，21人脊柱侧弯。骨发育不良可见于全身所有骨骼，骨盆和颅骨是最常受累的中轴骨，脊椎骨受累最少。
文献报道中附肢骨和中轴骨都受累及患者有16人，9人只累及附肢骨，1人仅累及中轴骨。研究队列中只有患者脊椎骨受累，而文献中仅有2例脊椎骨受累病例，可能X线平片中很难发现脊椎发育不良病变。尽管脊椎较少发生骨发育不良，但脊柱侧弯常见，可能与骨软化、肢体不对称、骨骼矿化障碍或脊椎骨发育不良等多种因素有关。
研究队列5名患者同时有低磷血症和骨发育不良。文献报道51名患者中有26人同时存在低磷血症和骨发育不良，另有18名患者虽有低磷血症和/或佝偻病，但影像学检查未发现骨发育不良，还有7名患者影像学提示骨发育不全，但未检测血磷水平。
尽管CSHS患者体内存在大量发育不良和突变的骨骼组织，但至今尚无骨肉瘤病例或其他骨恶性肿瘤报道。
骨发育不良位置和皮肤病变在躯体的分布有一定关联。比如CSHS和患者为单侧皮肤痣和同侧骨病变；为单侧皮肤痣和双侧骨病变；和存在双侧皮肤痣和双侧骨病变。文献中15名患者存在单侧皮肤痣，其中10人有同侧骨病变（67%），其余5人双侧都有骨病变（33%）。5名患者同时存在双侧皮肤痣和双侧骨病变。双侧皮肤痣和单侧骨病变患者只有2人。
3.骨骼外/皮肤外病变
RAS突变导致细胞增殖不受控制进而发生肿瘤。研究队列所有患者在骨骼和皮肤以外组织中发现肿瘤（图2），多为良性，很少恶变。文献报道51名患者中23人神经系统异常（45%），包括智力障碍、发育迟缓、脑室扩大、脑电图（EEG）异常；13人（26%）眼科异常，主要是虹膜缺损和眼皮样囊肿；11人（21%）肢体不对称；4人（8%）血管瘤畸形和/或心脏病；4人（8%）性早熟。
生化和影像学检查
1.血液和尿生化检查
FGF23升高，肾性磷酸盐丢失（肾小管磷酸盐重吸收＜85%），碱性磷酸酶升高，血钙正常，无器质性肾小管功能障碍或肾脏疾病；体内维生素D缺乏，PTH水平升高，1,25-二羟维生素D水平可升可降。研究队列中患者皮肤痣中均存在RAS突变，RAS通路过度激活可能参与了CSHS的发病过程，但由于既往文献并未检测患者有无RAS突变，所以还不能过早下定论。
2.影像学检查
包括局灶性溶骨性病变和骨硬化病变、皮质不规则和典型佝偻病表现（图3）。X线平片上可见透明、硬化、囊状、溶骨性病变或骨纤维结构发育不良。
3.骨组织学检查
骨组织学检查除了骨软化未发现其他特征性表现。取CSHS患者（男，17岁）发育不良的髂骨前端进行骨活检。将样本分为大小相似的三份，一份用70%乙醇固定，未脱钙，采用Goldnr三色染色法评价骨矿化程度，采用OstoMasur骨形态分析测量系统分析骨骼显微结构和动力学指标，结果按照ASBMR标准命名法表示。第二份骨活检标本进行脱钙处理，HE染色。从第三份标本中分离骨髓间充质细胞（BMSC），提取DNA，筛查HRAS-G13R突变。
结果：Goldnr染色片中可见显著的类骨质聚集，HE染色中并无显著异常发现（图4），30%BMSC存在HRAS-G13R突变。二维骨形态测定发现在病变区域存在严重骨软化：类骨质体积占骨组织59%，总类骨质周长69.4%，骨小梁相对体积27%，骨小梁厚度μm，骨小梁分离度μm，骨小梁数量2.16/mm，皮质厚度μm，骨吸收周长2.44%，矿化周长19%。
治疗方法
1.联合口服磷酸盐和骨化三醇
口服磷酸盐和骨化三醇纠正低磷血症。FGF23抑制体内1-α-羟化酶活性，不能将25-羟维生素D转化为活性1,25-二羟维生素D，所以需要补充活性维生素D。联合应用不仅可以缓解低磷血症相关症状，还能提高骨密度、降低骨折风险。
研究队列采用两药联合应用治疗，达到规定剂量时，所有患者的主要症状和/或生化异常都得到改善：患者佝偻病得到治愈，患者疼痛和乏力症状减轻（图5），患者可以下床活动，患者异常的生化指标恢复正常。虽然患者在童年时期对治疗反应不明显，但是随年龄增大低磷血症得到显著改善。
文献中采用联合治疗的26名患者疗效不尽相同，19人（73%）临床症状得到显著改善，比如可以下床活动，骨痛减轻，治愈佝偻病；4人（15%）治疗初期效果不佳，随时间增加临床症状也逐渐改善；2名患者（8%）对治疗无反应。11名患者服用非活性维生素D，只有2人（18%）临床症状得到改善。
2.除痣治疗
除痣对低磷血症可能有潜在治疗作用。和患者对皮肤病变进行广泛CO2激光烧灼、手术切除后体内矿物质代谢紊乱并没有任何改变。文献中51名患者，有20人采用手术切除或CO2激光等手段切除痣，术后有7人（35%）血磷水平和低磷症状没有改变，12人（60%）得到改善。血磷升高和切除皮肤痣二者之间的关系并不明确，事实上除痣治疗同时患者并未停止服用磷酸盐和骨化三醇。
RAS信号通路过度激活可能导致FGF23合成过多，但FGF23升高具体机制及其组织来源有待研究。曾有学者提出皮肤组织是合成FGF23主要部位。Aschinbrg报道一名患有EN和严重佝偻病患者切除纤维血管瘤（未切除EN）后体内血磷水平恢复正常。将切除组织植入狗体内发现狗肾脏磷酸盐排泄增加，但狗血磷水平并未改变，可能切除的组织并不能彻底影响体内磷酸盐代谢平衡。Ivkr也报道过一名严重低磷血症患者在切除痣之后体内血磷水平升高，但不确定患者是否停止口服磷酸盐。
研究队列中号和号患者体内磷酸盐水平在切除痣之后并未改变，EN和CMN可能与低磷血症无关，无论何种来源的皮肤细胞（胶质细胞、黑素细胞、皮脂腺细胞）都不能分泌FGF23。生理情况下骨组织是体内FGF23的主要来源，而多数CSHS患者都存在骨发育不良，推测病变骨组织可能是FGF23主要病理来源。
3.新兴的治疗方法
拟钙剂西那卡塞（cinacalct）可以减少肾排泄磷酸盐；抗FGF23单克隆抗体，通过阻断FGF23作用而降低血磷；选择性FGF受体阻断剂BGJ，作用于RAS通路，升高血磷，具有潜在治疗CSHS前景。
CSHS矿物质代谢异常和骨发育不良随患者年龄增长而缓解是该研究队列的一项重大发现，但需要对更多CSHS骨活检标本进行组织学和细胞学检测，并对CSHS研究队列进行长期随访以进一步证实。当临床遇到同时存在低磷血症、佝偻病、皮肤痣患者时，除了相关生化和影像学检查，建议进一步检测FGF23水平、RAS突变，注意鉴别CSHS。无论是否除去皮肤痣，联合口服磷酸盐和骨化三醇对缓解临床症状和纠正低磷血症都有良好的治疗效果。
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低磷饮食，告诉你具体该如何理解和执行！王小胖
莎小妞，你说为啥俺的医生要我低磷饮食？
莎莎
因为宝宝的肾宝宝出了问题，磷排不出去，血里面磷高了会产生很多问题，所以要有所克制！
王小胖
是不是所有肾宝宝有问题的人都要限制磷？
莎莎
有些要，有些不要，不过小胖，你的情况需要限制！
王小胖
为什么受伤的总是我？........人生已经够艰难了，还不让我吃好喝好！
莎莎
人生，本来就是很艰难，前天我家旁边一个人人羡慕的人生大赢家自杀了，即便再光鲜的人生也有不为人知的痛苦啊！
而且小胖，你不是一个人在战斗，不要对生活灰心，我们互相陪伴，一起学会苦中作乐就不孤单了！
1哪些人要限制磷？
在肾功能正常或者轻度异常时，肾脏可以很好的调节磷的代谢。而到了肾功能3期以后，特别是肾功能4-5期的病友，肾脏调节出现问题，会发生高磷血症。
改善全球肾脏病预后组织KDIGO指南，是目前国际最权威的肾病治疗指南。
这个指南要求大家，从肾功能3期开始，监测血钙、磷、甲状旁腺素（PTH）
1）肾功能3期：血钙和磷每6-12个月查一次，PTH可根据平时的水平和肾功能进展情况决定。
2）肾功能4期：血钙和磷每3-6个月查一次，PTH每6-12个月查一次。
3）肾功能5期以及透析：血钙和磷每1-3个月查一次，PTH每3-6个月查一次。
当肾功能3-5期这部分病友检查发现血磷高，那么首先建议限制饮食中的磷含量。
2磷应该达到什么目标才好？
根据中华肾脏病学会CKD-MBD诊疗指导：
肾功能3-5期（不包括透析）：血磷维持在正常值（0.87-1.45mmol/L）范围
肾功能5期已经透析：血磷维持在（1.13-1.78mmol/L）范围
要是你查过血磷，快拿出自己的化验单对照看看自己的血磷在哪个水平吧！
3说了这么多要求，总该让我知道控制磷对我会有什么好处呢？
有很多研究认识到血磷高，会降低血钙的水平，升高PTH的水平，从而导致继发性甲状旁腺功能亢进的发生发展。
除此之外，血磷高还能导致血管钙化。如年发表在肾病领域著名杂志JASN上的这篇研究，观察了多个慢性肾病患者的冠状动脉、胸主动脉、主动脉瓣、二尖瓣这些情况，发现血磷越高，这些血管钙化的风险就越高。
管好嘴，能带来这么多预防作用，何乐而不为呢？
4一味限制含磷高的饮食，并不科学
看了这个小标题，又该有人问了：莎莎，你刚还说要我限制饮食，现在又说含磷高的食物不能一味的限制，你这是要疯的节奏吗？
先别急，再让我们来看一项CJASN的例透析患者的研究，发现限制磷没能改善患者生存率，并且更严格的限制磷会增高死亡风险。
为啥什么会这样？
限制磷是好的，但问题是好多蛋白含量高的食物磷也高，像肉蛋奶、内脏、豆类、坚果、碳酸饮料、酵母这些是常见含磷高的食物。限制磷的时候，容易导致蛋白摄入不足，这会抵消限制磷的好处！
说到这里就明白了吧！你限制磷的时候，营养没跟上来，照样不行！
那怎么办？
所以，正确限制磷的方式不是一味的含磷高的食物都不吃，因为很多优质蛋白含磷都比较高，一味不吃含磷高的食物容易导致优质蛋白摄入不足而导致营养不良，这样也不能带来好处。
因此，这其中的技巧大家要掌握
像肉食，优质蛋白丰富，磷也比较高，那么可以水煮肉，把肉汤去掉，再吃肉，烹饪降磷。
像鸡蛋，可以每天吃蛋白，采取隔日吃个蛋黄，这样也能起到补充了营养又不至于吃过多的磷。
如大豆制品中的磷比较高：豆制品有个好，其中磷含量虽然高，但是人体吸收里面的磷并不容易，又加上优质蛋白丰富，因此，大豆制品可以适量吃，用来补充营养。
另外的那些添加剂比较多的饮料、加工的肉制品、速冻速溶食物、快餐、冷冻的烘烤品、奶酪等等，这些添加剂里面磷含量高，人体还特容易吸收，就不要吃了。
好了，说了这么多，大家记在心里，付诸行动才好，不要看完了该怎么乱吃还怎样！跟着我认真学习的孩子，只要能把学到的知识付诸行动，非常有信心能帮助大家保护肾功能。
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