利用精准医学早期识别急性冠状动脉综合征高
文章作者：周博达，祖凌云（医院 心内科 卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室 分子心血管学教育部重点实验室 心血管受体研究北京市重点实验室，北京 ）
导读21世纪的经济将有赖于美国的科学技术和研究开发。我们曾消灭了小儿麻痹症，并初步解读了人类基因组。我希望，我们的国家能引领医学的新时代——这一时代将在合适的时间给疾病以合适的治疗。对那些患有囊泡纤维化的患者，我们能将他们转危为安，这个病在过去是不可逆转的。今天晚上，我要启动一个新的“精准医学计划（PrecisionMedicineInitiative）”。这一计划将使我们向着治愈诸如癌症和糖尿病这些顽症的目标迈进一步，并使我们所有人都能获得自己的个体化信息。我们需要这些信息，使我们自己、我们的家人更加健康。
——奥巴马（年1月20日美国国情咨文）
1 精准医学计划的内容
从奥巴马的讲稿我们可以大致看出，精准医疗提倡根据患者个体特异性制订个性化的精准预防、精准诊断和精准治疗方案。年美国国立研究委员会下属的发展新疾病分类法框架委员会对精准医学进行了定义，是指为每例患者的个体特征制订医疗方案，根据患者对某种疾病的易感性或特定治疗方案的反应将其个体分为亚群，然后将预防或治疗措施集中于有效患者，而免去为无效患者带来的费用负担和不良反应。精准医学研究的主要目的是通过标准化的各种大型队列研究和多种组学研究，寻找疾病新的生物标志物，以完善疾病分类；完善后的新疾病分型通过药物基因组学等手段进行临床转化，达到个体化的精准医疗目的。现行的医疗模式多根据大多数“一般患者”的情况而给予基本相同的治疗，其结果是对部分患者有效而对另一部分患者无效。精准医学即根据每例患者的个人特征，制订个体化的治疗方案。
2 精准医学在我国心血管疾病诊疗中的应用现状
精准医学虽然是个新概念，但其提倡的个体化诊疗早已在我国心血管疾病诊疗中得到应用。氯吡格雷作为第2代二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，广泛用于急性冠状动脉综合征（ACS）及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后的抗血小板治疗。氯吡格雷活性成分的产生需要通过关键酶CYP2C19，然而研究发现我国患者编码CYP2C19的基因存在多态性，进一步研究发现，CYP2C19慢代谢基因型的患者服用氯吡格雷后不能达到有效的抗血小板治疗效果，存在氯吡格雷抵抗，并且与临床不良预后有关。目前临床上对于CYP2C19慢代谢基因型的患者可以考虑换用替格瑞洛，从而达到更好的抗血小板治疗效果。华法林是临床抗凝治疗重要的口服药物，但其治疗窗很窄，且用药的个体差异和种族差异很大，如需达到相同的作用效果，高、低剂量可相差10倍以上。各项研究均表明，这与不同个体间细胞色素P系统CYP2C9及维生素K环氧化物还原酶复合体1（VKORC1）的基因多态性有关。研究发现，我国患者存在上述两种基因的多态性，具有这两种突变型基因的患者所需华法林的治疗剂量显著低于野生型基因的患者，此类患者需谨慎调整华法林的治疗剂量，避免抗凝过度引起出血。由此可见，基于基因组学的精准医学研究已初步应用于我国心血管疾病的治疗领域。
3 循环炎性标志物在ACS诊断治疗中的重要作用
除基于基因组学的精准医学外，基于生物标志物的精准医学也具有十分重要的临床价值。近期发表的《H型高血压诊断与治疗专家共识》指出，我国约3/4的高血压患者存在高同型半胱氨酸血症，其与卒中发病密切相关，给予此类患者小剂量叶酸治疗可有效降低卒中发生风险，进一步说明基于生物标志物的精准医学的重要作用。近年来，冠心病二级预防药物治疗的发展对降低ACS发病率发挥了重要作用。但临床上也发现部分患者虽经积极治疗，血压、血脂、血糖等均达标，但仍发生ACS。大量临床研究发现，此现象与患者循环中炎性标志物水平升高密切相关。事实上，循环炎性标志物的水平不仅与ACS的发生有关，而且与患者临床预后密切相关。在ACS发生、发展的病理生理过程中，炎症是其核心组成部分。在冠状动脉动脉粥样硬化早期，粥样硬化斑块可在某些促进因素[如高血压和（或）高脂血症]的作用下发展为炎性斑块。炎症继续进展将使易损斑块破裂，引起冠状动脉内血栓形成，继而导致ACS。
已证实与ACS相关的炎性标志物包括血细胞（白细胞、单核细胞、可溶性CD40配体等），蛋白[C反应蛋白（CRP）、淀粉样物质A、同型半胱氨酸等]，细胞因子[巨噬细胞游走抑制因子、白细胞介素（IL）-6、IL-10、IL-18等]，酶类（髓过氧化物酶、基质金属蛋白酶等），其中CRP是最经典的冠心病炎性标志物。因此，美国心脏协会（AHA）/美国疾病预防控制中心（CDC）发表的关于炎性标志物在心血管疾病中临床应用的科学声明指出，在冠心病中等风险（10年冠心病风险为10%～20%）的人群中，CRP是冠心病的独立危险因素，临床医师可将该指标用于风险评估及疗效评价，在冠心病一级预防中具有重要作用（Ⅱa类推荐，B级证据）。欧洲心脏病学会（ESC）心血管急症学会发表的学术声明也指出CRP在冠心病一级预防中具有重要作用，其对于心血管疾病风险的预测作用与总胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇相当。在冠心病一级预防中，CRP水平＞3mg/L的患者被认为是冠心病高危患者。大量临床研究也证实应用抗炎药物治疗可降低ACS的发生率，改善患者预后。目前正在进行的CANTOS研究是一项入选例患者的Ⅲ期临床试验，主要研究内容为在CRP水平升高的稳定性冠心病及急性心肌梗死患者中应用人抗白细胞介素-1β单克隆抗体——canakinumab抗炎治疗对于改善预后的作用，进一步说明炎症在冠心病病理生理过程中的重要作用，以及循环炎性标志物可能对ACS患者的危险程度评估具有重要作用。
4 利用精准医学早期识别ACS高危人群
动脉粥样硬化的进展为动态过程，如能通过炎性标志物在冠状动脉粥样硬化早期识别ACS高危患者并进行早期干预，将挽救更多患者的生命。在动脉粥样硬化早期，循环炎性标志物被证实与动脉粥样硬化程度及患者临床预后相关。但迄今为止，生物标志物的检测多于ACS发病时进行，缺乏对冠状动脉粥样硬化早期炎性标志物的研究。因此，若能利用精准医学早期识别ACS高危人群，将进一步降低ACS的发病率。
可能的研究设计包括在特定（稳定性冠心病、冠状动脉粥样硬化、外周动脉粥样硬化或具有冠心病危险因素但无动脉粥样硬化证据）人群中检测已证实与ACS相关的循环炎性标志物，进行随访并定期复查循环炎性标志物，发现最终发生了ACS的患者，并比较循环炎性标志物对ACS的预测价值，从而确定能够早期预测ACS的循环炎性标志物。
临床研究发现，在冠心病患者中应用抗炎药物治疗可以降低循环炎性标志物水平，并降低ACS的发生率。在高血压合并高脂血症患者中，他汀类降脂药联合沙坦类降压药可以降低CRP水平。因此，对于循环炎性标志物水平较高的人群应进行重点随访，可考虑增加他汀类药物剂量，必要时应用抗炎治疗，监测循环炎性标志物水平变化，观察基于精准医学的治疗是否能够改善此类患者预后。上述研究有望为循环炎性标志物水平较高的患者带来更加个体化、更加精准的治疗，从而降低此类患者ACS的发病率。
参考文献略。
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