水凝胶联合胺碘酮预防冠状动脉支路移植术后
摘要
本研究的目的是评价胺碘酮释放水凝胶局部心外膜应用预防冠状动脉旁路移植术后房颤(POAF)的安全性和有效性。将患者随机分为两组:应用胺碘酮释放水凝胶组和对照组。患者60例(男47例，女13例)，平均年龄62±8.5岁。两组间POAF发生率差异有统计学意义:研究组为3.3%，对照组为37%(p0.)。PQ间期差异有统计学意义。采用Cox回归模型计算发生POAF的风险:年龄和应用胺碘酮释放水凝胶应用均有统计学意义。医院在两组的长度也不同(р0.)。年龄和应用胺碘酮释放水凝胶对POAF发生率有统计学意义。
Abstract
Theobjectiveofthisstudywastoassessthesafetyandefficacyoflocalepicardialapplicationofamiodarone-releasinghydrogelforpreventionofpostoperativeatrialfibrillation(POAF)inpatientsaftercoronaryarterybypassgrafting.Patientswererandomizedintotwogroups:withtheapplicationofamiodarone-releasinghydrogelandthecontrolgroup.Itincluded60patients(47males,13females)(meanageof62?±?8.5).POAFincidencedifferenceswerestatisticallysignificantbetweentwogroups:inthestudygroup,thePOAFincidencewas3.3%,whileinthecontrolgroup,thePOAFincidencewas37%(p??0.).Statistically,significantdifferenceswererevealedinthePQintervalduration.TheriskofPOAFincidencewascalculatedusingtheCoxregressionmodel:theageandtheapplicationofamiodarone-releasinghydrogelapplicationwerestatisticallysignificant.Hospitallengthofstayintwogroupswasalsodifferent(р??0.).Theageandtheapplicationofamiodarone-releasinghydrogelwerestatisticallysignificantforPOAFincidence.
简介
心房颤动(POAF)是心脏直视手术后最常见的并发症。发病率与手术方式有关，在10~60%之间。有研究表明，POAF增加了室性心律失常、急性心力衰竭和血栓栓塞并发症的风险，也增加了住院时间和患者治疗的经济成本。胺碘酮是最有效的抗心律失常药物已知的POAF靶点。然而，在临床实践中使用胺碘酮往往是有限的，因为它与心外不良反应的高发生率有关。通常，胺碘酮相关效应是由全身药物饱和效应引起的。其中最常见的如表1所示。由于其积累的能力，它的一些副作用可能发生在停药后很长一段时间后。ATMAI的meta分析分析了胺碘酮在6个双盲安慰剂对照试验中的主要副作用。两年后，胺碘酮组拒绝治疗的患者多于安慰剂组，主要原因是副作用。
表1：纳卡雷利等人研究胺碘酮的副作用目前，药物的局部应用越来越普遍，尤其是胺碘酮的局部应用研究较多(如心外膜原位应用释放胺碘酮的黏附水凝胶、心内灌注胺碘酮溶液、心外膜附着胺碘酮双层条或片)。
W.Wang等人的工作是第一个将水凝胶与胺碘酮一起用于临床研究的课题组。后来，作者继续研究使用水凝胶作为粘合剂的想法，以延长药物试剂的保留时间。作者证明了水凝胶对人体的安全性，其良好的生物降解性和对心房组织的中性。
在我们之前的心外膜胺碘酮局部实验动物研究中，我们证明了该方法的技术能力和安全性。应用胺碘酮释放水凝胶仅需几分钟即可完成。这意味着该手术不会显著延长除心脏手术外的主要手术阶段的持续时间。这种给药方法最大限度地减少了其系统性副作用，对一个适当的疗效档案。我们的结论是，水凝胶虽然直接应用于心外膜，但并不具有侵袭性感染作用:组织学研究没有发现心肌炎症结构的任何变化。
俄罗斯联邦卫生部巴库列夫国家心血管外科医学研究中心伦理委员会同意将临床实践研究结果的转让。第一阶段临床研究方案在年3月29日通过。
因此，本研究的目的是评估胺碘酮释放水凝胶局部心外膜应用于冠状动脉旁路移植术(CABG)后预防POAF的安全性和有效性。
结果
研究是根据协议完成的。其中包括60例(男性47例，女性13例)(平均年龄.5岁)。组间的基线临床、实验室和仪器参数几乎没有任何统计学上的显著差异。只有一个参数(左心房容积)有显著差异。然而，研究组(应用胺碘酮释放水凝胶组左房容积更大)的差异高于对照组。因此，我们有信心这不会影响研究结果，并假设各组间比较均匀，进一步比较符合条件(表2)。两组间POAF发生率差异有统计学意义:研究组1例诊断为POAF，占3.3%;对照组为37%(p0.)。各组术后第1天白细胞计数比较，差异无统计学意义:12(10;14)研究组/ml,13(9;17)对照组/ml(p=0.34)。第5天，所有实验室参数:白细胞计数、葡萄糖、乳酸、肌酐水平也无统计学差异(表3)。
表2：组之间的临床和仪器参数
表3：各组术中及术后参数
第5天心电图PQ间隔时间差异有统计学意义:PQ间隔时间为0.14(0.12;0.16)与0.12(0.12;对照组为0.14(p=0.)。QRS波和QT间期未见明显变化。根据HolterECG监测，研究组第5天平均心率为59(52;60)每分钟69次(65;75)对照组每分钟搏动数，差异有统计学意义(p0.)。每日最低心率也有显著差异:研究组最低心率为50(49;55)与55(50;58)对照组每分钟心跳数(p=0.)。天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)的动态变化分别为:天冬氨酸转氨酶(AST)31(16;34)与30(17;33)，p=0.;ALT26(22;31)与27(23;33)，p=0.。两组住院时间也有差异:6(6;7)研究组的卧床天数为8(8;9)，相较于对照组病床上面度过组(р0.)。采用Cox回归模型计算POAF发病风险。排除相关性高的参数(r0.7):如EDV、EDD、ESV等参数间存在相关性r0.7，故仅选择EDV参数。在所有临床、实验室和仪器参数中，年龄(p=0.)和使用胺碘酮释放水凝胶的程序(p=0.)具有统计学意义。风险分数在Cox模型水凝胶应用评分为18.9分，回归系数β(-2.9)。这意味着使用含有胺碘酮的水凝胶可将POAF发生率降低近19倍(表4)。
表4：Cox回归模型评估:风险发展POAF冠状动脉绕道手术的病人
讨论与总结
关于心脏手术后并发POAF的研究很多，但对于其发生的原因并没有给出一个明确的答案。毫无疑问，在心内直视手术后发生房颤有多种诱发因素。这些因素包括年龄、高血压、糖尿病、肥胖、左房增大、心脏麻痹、术后心脏创伤、术后电解质紊乱和炎症。在本研究中，我们发现局部应用胺碘酮在CABG手术中的POAF发展有统计学差异。仅胺碘酮组1例诊断为POAF(占3.3%)。对照组POAF发生率为37%。总的来说，本研究中所讨论的POFP发生率与文献的数据是一致的，虽然在我们之前的研究中，参数值略低。也许，这是由于回顾性研究的性质，并与无症状阵发性房颤发作的发生有关。胺碘酮抗心律失常作为一个替代性的作用机制与正常系统完全一样:它可以延长三期心脏动作电位和有效不应期,降低心肌兴奋性(图3)。胺碘酮在水凝胶进入细胞的渗透与扩散机制。水凝胶本身对心肌没有促炎或抗炎作用。在研究的所有控制点中，WBC计数均没有任何实验室变化（两组的参数均相当），证实了这一点。从心包腔清除水凝胶物质的机制与淋巴引流过程有关。图3：胺碘酮配伍方案对冠状动脉搭桥术后AF发病机制的影响
多元回归分析显示，在所有临床、实验室、仪器参数中，年龄(p=0.)、胺碘酮释放水凝胶应用程序(p=0.)具有统计学意义。这证明了POAF发生率的多因素性。在许多研究中，年龄因素无疑与房颤有关。文献报道WBC和中性粒细胞计数是POAF的独立预测因子。这些研究证实了POAF发生率的炎症特征，特别是考虑了他汀类药物在预防POAF中的抗炎作用。在我们的研究中，基线时的药物治疗是完全相同的，这可能是因为所接受的治疗对研究结果没有任何显著的影响。心电图显示，第5天PQ间隔时间明显低于对照组。我们还将PQ间隔时间的延长与胺碘酮对心房心肌的影响联系起来。各组间QRS波和QT间期无明显变化，这可能证明了研究材料不影响心室心肌。胺碘酮的作用解释了研究组和对照组术后第5天的平均心率和最低心率的差异。尽管研究组检测到心率下降，但我们没有记录任何房内和室内传导异常的发作。这些结果可能与我们之前的研究结果有关，我们正确地确定了水凝胶中活性物质(胺碘酮)的安全有效剂量。评估了与胺碘酮相关的心外膜副作用的一些可能表现。如表1所示，其中最常见的是肝酶升高、甲状腺功能障碍和间质性肺炎。此外，由于胺碘酮的累积特性，大多数侧心外效应的表现通常发生在长期使用胺碘酮之后。在本研究中，我们研究了天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)在使用胺碘酮水凝胶前后可能的快速副作用之一。术后住院期间x线检查肺损伤情况。研究组无肺炎病例。总的来说，没有心外膜副作用的表现，这在逻辑上与本研究的总体思路相结合。该研究的另一个重要结果是使用胺碘酮释放水凝胶作为突发性房颤的预防治疗，从而缩短了住院时间。这似乎是合乎逻辑的，因为恢复节律所花的时间增加了住院总时间。本研究中，POAF平均持续6h，最长持续14h。术后参数分析(体温监测、血检、仪器检查结果)未发现感染过程。考虑到这些变化，我们可以宣布使用水凝胶材料进行心外膜局部胺碘酮递送是一种安全的方法。使用水凝胶材料进行局部心外膜胺碘酮给药是一种安全的方法。没有登记感染过程的病例。与对照组相比，胺碘酮释放水凝胶的剂量为1mg/kg体重是预防冠状动脉旁路移植术（CABG）后患者POAF的有效治疗方法（p0.）也可以认为是安全的,因为我们没有记录到任何房和脑室传导异常。在回归模型中，通过两个参数确定了患者年龄与POAF的统计学显著相关，年龄越大，发生POAF的概率也越大;心外膜使用含胺碘酮水凝胶，使用胺碘酮水凝胶后，发生POAF的概率越低。当然，这项工作的局限是少数病人。然而，这一数量的观察最初计划作为临床研究第一阶段的一部分，其特点是只有一小部分患者。在下一步，我们计划对更大样本的患者(约名患者)进行第2阶段，并使用安慰剂对照。
