热点文章刘斌药物涂层球囊在冠状动脉
作者:刘斌(医院)史永锋(医院)
冠状动脉分叉病变约占冠状动脉介入治疗的15-20％[1]，由于其介入操作复杂，手术成功率低及较高的再狭窄发生率，至今尚无统一的优化策略，仍然是冠状动脉介入治疗领域的挑战[2,3]。分叉病变的难点在于以下几个方面，每个冠脉分叉病变都有其独特的分叉角度、血管直径、斑块分布等特征，无固定统一的介入策略，需要制定个体化的手术方案；分叉病变的技术难度较大，手术成功率较低；边支血管容易受到斑块移位的影响，边支闭塞等并发症的发生率较高；与其它冠脉病变的介入治疗相比，分叉病变的介入治疗具有相对高的再狭窄率、心梗发生率和支架内血栓发生率[4]。一项荟萃分析[5]表明，分叉病变是支架内血栓的独立危险因素，并且STENT研究[6]显示药物洗脱支架时代的分叉病变介入术后2年主要不良心血管事件发生率高于非分叉病变。药物涂层球囊为分叉病变介入治疗提供了新的选择，有望成为分叉病变介入治疗的利器。本文就药物涂层球囊在分叉病变中的应用做一综述。
分叉病变分型
根据分叉病变斑块的分布特征临床上有Lefevre分型、Duke分型、Safian分型、Sanborn分型和Medina分型等，各种分型具有各自特点，但有存在交叉和不足。其中临床上最为常用是Lefevre提出的分型标准，1型：主支近端、远端以及边支开口都有病变；2型：病变累及主支近端、远端，但边支开口未受累；3型：病变仅累及主支近端，边支开口未受累；4型：病变累及主支远端和边支开口；4型又分为a、b两型：4a型仅累及主支开口；4b型仅累及边支开口。近年来Medina提出1+1+1分型，将分叉病变分为7个亚型，使用3个数字按逆时针顺序依次代表分叉近端主支血管、分叉远端主支血管和分支血管，其中“1”代表存在病变，“0”代表不存在病变。此分型具有一定的逻辑性比较好记。
图1分叉病变的Lefevre分型[7]和Medina分型[8]
分叉病变的治疗技术
分叉病变中主支置入支架后可导致斑块移位影响引起边支血管狭窄，术者常常采用球囊对吻扩张或者边支置入支架解决边支血管狭窄。分叉病变的支架置入方式包括：必要性支架置入术和双支架置入术，必要性支架置入术是指仅在主支血管置入支架，边支血管用或不用导丝保护，主支血管置入支架后根据边支血管受影响的情况，然后决定是否置入支架。双支架置入术是主支血管和分支血管均置入支架。多个随机、对照、临床试验Nordic[9]、CACTUS[10]、BBC-ONE[11]等研究结果提示必要性支架术临床结果优于双支架术，冠状动脉分叉病变处理越简单越好。尽管目前专家共识和指南都倾向于采用必要性支架术治疗冠脉分叉病变，但对于严重真分叉病变、主要血管分叉病变等，为了避免术中重要血管的闭塞丢失、提高PCI术的安全性，双支架术治疗策略依然是临床医生的策略。
边支导丝保护的重要性。主支血管治疗前，将导丝预先放置于边支血管予以保护，以避免主支血管进行治疗时造成边支血管的闭塞。必要性支架置入策略时，大于1mm的边支血管闭塞与14％心梗发生有关[12]，大于2mm边支血管闭塞与较高的围手术期心梗发生率相关[13]。预先置入边支导丝可以方便导丝交换和防止边支血管闭塞。Hahn等[14]报道分叉病变中主支支架置入后边支血管闭塞发生率为8.4％，并且增加了死亡率、心梗发生率和支架内血栓发生率。作者也指出边支预先放置导丝可以预防边支血管闭塞，导丝断裂等情况并未发生。在必要性支架置入术的简单策略处理分叉病变时，常规放置边支导丝进行保护是保证边支血管开放和预防心梗、死亡的关键。涂层导丝较其它导丝更容易从支架下撤出，同时导丝涂层可能受到损伤。
主支置入支架后边支受影响后的处理。目前尚无统一的指南和标准处理主支支架置入术后边支出现狭窄，仍然是分叉病变处理的一个挑战。大多数的研究将边支血管狭窄大于50-60％作为置入支架的指征，Colombo等[15]研究中边支血管狭窄大于50％狭窄置入支架，结果边支支架置入术达到51.2％。在NORDIC研究中，不是将边支血管狭窄程度作为置入支架的指征，而是考虑边支血管的灌注程度TIMI分级，小于3级考虑球囊扩张或置入支架，该研究采用了相对保守的策略。
分叉病变双支架术最终球囊对吻扩张是必须操作，但在必要性单支架术中最终球囊对吻扩张是否实施多由术者和病变决定，NORDICⅢ研究结果也显示最终球囊对吻扩张在单支架术中并没有优势。一般情况下如果分支血管直径较大（＞2.0mm）且供血范围较广，在支架释放后出现边支TIMI血流2级以下或边支开口75％以上狭窄情况，可以考虑行最终球囊对吻扩张。
药物洗脱支架可显著改善分叉病变即刻和长期结果。目前最重要的核心问题仍然是采用两个支架还是必要性支架置入。尽管必要性支架置入术是目前分叉病变介入治疗中的主要技术手段，但仍缺乏大规模临床随机试验资料证实肯定的分叉病变治疗的方法。根据目前的结果即使使用两个支架，不论采用何种技术如T型支架置入术、Crush技术、V支架或SKS技术、cullotte支架技术，其再狭窄率均高于置入一个支架，而且支架内血栓发生率也较高。
分叉病变处理的难点
由于复杂的血流动力学及血流剪切力的缘故，冠状动脉分叉部位易于发生粥样硬化。相对于非分叉病变，分叉病变斑块负荷重，坏死核心大，纤维帽薄，更易于发生心脏事件[16]。分叉病变介入治疗难度大，并发症发生率高，远期预后差，成为冠状动脉介入治疗的热点和难点。
冠状动脉介入治疗经历了从单纯球囊扩张、金属裸支架到药物涂层支架的过程。对于分叉病变，单纯球囊扩张治疗效果不佳，成功率为75％~85％，并发症发生率高达8％~22％，而长期再狭窄率高达40％~65％[17]。金属裸支架时代，分叉病变的再狭窄率较高，单支架术与双支架术相比，再狭窄率分别为12.5％-48％与25％-62％，TLR分别为8％-36％与24-43％[18-20]。随着药物洗脱支架的广泛应用，DES与BMS相比能显著降低再狭窄率[21]。支架血栓问题是药物洗脱支架治疗分叉病变面临的一个新的问题，分叉病变是支架血栓形成的独立预测因子[5]，如果应用双支架置入术则有进一步增高的趋势，双层或者三层支架丝有增加支架内血栓形成的风险。Colombo报道[22]分叉病变置入药物洗脱支架后9个月累及支架内血栓发生率为3.6％。
药物涂层球囊应运而生
药物涂层支架的出现，大大降低了支架内再狭窄的发生率，然而，随着药物涂层支架的广泛应用，其局限性也越来越突出。药物涂层支架的金属网仅覆盖支架段血管壁约15％的面积，在支架覆盖区域药物浓度极高，而其余85％的未被支架覆盖的区域药物浓度则极低，同时，药物涂层支架需应用多聚物涂层来控制药物的释放速度，而多聚物涂层可诱发炎症反应，延迟血管内皮化，增加了晚期血栓和心血管事件的发生率。
如何预防和治疗支架内再狭窄（in-stentrestenosis，ISR）？如何减少或避免晚期支架内血栓？这是目前介入心脏病学面临的两大主要问题，也是近年来以及今后一段时间该领域研究的焦点和热点。
作为冠状动脉介入治疗新手段，药物涂层球囊由于无需依靠聚合物为载体，可长期抑制内膜增生，避免聚合物诱导的炎症反应，又可避免金属支架的植入，具有药物涂层支架无可比拟的优势：（1）药物分布的均一性。药物涂层均匀分布于药物涂层球囊表面，当药物涂层球囊扩张时，球囊与血管壁紧密接触，可将药物均匀涂于血管壁内膜面。（2）无聚合物涂层，避免了聚合物涂层诱发的炎症反应，降你晚期血栓的发生率。（3）无需植入金属支架，保留了血管的原始解剖结构，尤其是分叉病变和小血管病变。（4）缩短了双联抗血小板时间，降低了出血并发症的机率。（5）操作简单，顺应性好，成功率高。对小血管病变、支架内再狭窄或分叉病变等支架通过困难的病变，药物涂层球囊常可成功通过。
DCB与DES一样，都是源于以导管为基础的局部药物输送装置，通过携带的药物抑制血管内膜增生。DCB可将药物输送至靶病变的局部血管壁，在球囊与血管壁发生短暂接触后，通过其释放的药物抑制血管壁平滑肌细胞增生，从而降低靶血管再狭窄的发生率。同时DCB无聚合物载体，能够避免药物洗脱支架中聚合物载体诱发的炎症反应。DCB和DES都是携带药物抑制内膜增生，但两者携带药物的方式和药物作用时间的长短不同。传统理论认为，维持血管局部药物的持续作用是发挥药物抗内皮增生作用的基础，然而研究发现脂溶性的紫杉醇或雷帕霉素能迅速被血管组织摄取，短时间内药物的高浓度释放即可抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，产生抑制内膜增生的作用。DCB作用机制基于以下两点：脂溶性抗增殖药物可迅速被血管组织摄取，持续释放对抑制再狭窄并非必要；药物短时间高浓度暴露即可阻断早期增生启动因子,发挥抗内膜增生作用，预防再狭窄。研究发现[23,24]，紫杉醇与造影剂混合后再与血管平滑肌细胞共同孵育3min，可完全抑制平滑肌细胞增生，作用持续时间可达2周；共同孵育15min后，紫杉醇进入局部动脉壁的剂量可达肝素的20倍。Scheller等[25]进行的动物实验显示：与普通球囊相比，紫杉醇药物涂层球囊（paclitaxel-elutingballoon，PES；紫杉醇DCB）与血管壁接触1min，血管壁中紫杉醇的浓度即可达到抗细胞增殖的浓度，使新生内膜面积减少63％，从而显著降低再狭窄的发生率，并且支架内皮化保留完整，未发生支架内血栓。
药物涂层球囊治疗分叉病变循征医学证据
药物涂层球囊的出现，在有效预防靶病变再狭窄的同时，提高了分叉病变的成功率及安全性，并使术者不再纠结于选择单支架技术或双支架技术。近期发表的6项MTEA分析显示[26]，应用药物涂层球囊后，单支架技术及双支架技术在处理分叉病变上再狭窄率未见明显差异（5.3％vs5.9％；P=0.63），分叉病变支架策略的选择不再是分叉病变支架内再狭窄及死亡率的重要影响因素。
PEPCADV研究[27]探讨了药物涂层球囊在分叉病变中应用的安全性和有效性。这项研究共入选了28例左冠状动脉分叉病变的患者，先对主支和分支血管应用药物涂层球囊充分扩张，然后在主支植入裸金属支架，当分支血管血流小于TIMIIII级或残余狭窄≥50％时才对分支植入裸金属支架，术后即刻造影显示主支的最小管腔直径从0.80±0.39mm增至2.56±0.44mm(p＜0.)，分支的最小管腔面积由1.00±0.46mm增至1.87±0.35mm(p＜0.)。主支的直径狭窄率由73±13％降至15±9％(p＜0.)，分支的直径狭窄率由59±19％降至23±11％(p＜0.)。随访9个月后，主支血管的晚期管腔丢失及最小管腔直径分别为0.38±0.46mm、2.2±0.60mm，分支血管的晚期管腔丢失及最小管腔直径分别为0.21±0.48mm、1.7±0.44mm，有2例患者出现分支无症状的再狭窄病变，1例患者出现主支血管再狭窄病变并行靶血管重建，2例患者出现晚期支架内血栓，随访过程中无患者死亡。
DCBIUT注册研究[28]共入选了20例分叉病变的患者，他们应用药物涂层球囊对主支和分支血管进行充分扩张，然后再按照必要性支架植入术的原则，对主支行支架植入术，结果显示手术即刻成功率为％，术中无分支血管急性闭塞或必需植入支架，4个月随访过程中，无急性心脏缺血事件发生。
Gregory等[29]报道了14例预期难以耐受双重抗血小板治疗的分叉病变患者．采用主干植入BMS后再应用2个第二代DCB同时扩张主干和分支的方法，所有患者均获得成功，平均随访(+81)天，所有随访病人无症状，无MACE(包括心源性死亡、非致死性心肌梗塞和靶分叉血运重建)发生，表现要明显好于DCBIUT研究。
上述研究证实了药物涂层球囊在分叉病变介入治疗中的有效性及安全性。德国药物涂层球囊专家共识建议在处理分叉病变时，主支及分支均先用常规球囊预扩张，如果造影结果良好，则对主支及分支血管进行药物涂层球囊扩张治疗，如果预扩张后存在急性血管撕裂或血流缓慢等情况，则可以在主支植入DES或在药物涂层球囊扩张主支后植入裸支架，分支血管最好应用药物涂层球囊扩张治疗，如果即时效果不佳，如分支血管残余狭窄＞75或血流
目前临床研究表明，药物涂层球囊治疗分叉病变安全有效，但由于药物涂层球囊刚应用于临床，目前相关研究数量较少，样本量同样有限，仍需多中心、大样本的随机对照研究。药物涂层球囊作为一项新兴的治疗手段，存在巨大的应用前景。相信随着研究的不断进展和完善，药物涂层球囊在冠心病介入治疗中，将发挥更重要的作用。
参考文献（略）
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