急性肾损伤生物标志物的探索下
翻译：陈嘉伊编辑：顾乔
（续上）
microRNAs
MicroRNA(MiRNAs)是由约19-23个核苷酸组成的内源性单链非编码mRNA。据估计，miRNAs调控着人类一半以上蛋白质编码基因。在过去的几年里，研究人员已经开始研究miRNAs与AKI的相关性，并发现许多有意义miRNAs。其中一些通过调节细胞凋亡和炎症，放大或减少急性损伤反应来促进发病机制，而另一些则通过调节纤维化和血管生成，参与肾功能恢复或纤维化进展的进程。许多miRNAs在AKI中的生物学和病理功能尚不完全清楚，已发现某些miRNA有作为AKI早期检测或预测的标志物的潜力。鉴于AKI的复杂病理生理学和动态性质，一组miRNA可能比单个miRNA更可行。我们需要进一步的验证研究来评估这样一个miRNA小组的临床效用。
发展相关分子
成人肾脏中的Wnt/b-catenin信号通路相对沉默，尽管它在肾脏发育中起着至关重要的作用。在过去的几年里，研究表明Wnt/b-catenin信号通路在IRI或肾毒素诱导的AKI后促进肾小管修复和再生中起着关键作用。Dickkopf(DKK)蛋白家族(DKK1-4)在发育中的肾脏中表达，但在成人肾脏中被关闭。它们已被证明能破坏Wnt与其共受体的结合，并抑制β链蛋白激活。DKK3是Wnt/b-catenin通路的一种应力诱导的、完全近端管状上皮细胞分泌的控制器，因此其在尿液中的浓度可作为肾脏损害前期阶段的生物标志物。它们可能与肾脏损伤的类型和潜在的结果有关。因此，它们不用于诊断晚期AKI，但可能表现为一个过度状态，以表明这些在KDIGO中AKI2级和3级中没有作用。同样需要进一步的验证研究来评估这种与发展相关的分子的临床效用。
其他有前景的生物标志物
溶血素（Hemojuvelin）
溶血素(HJV)是一种糖磷脂酰肌醇(GPI)连接的膜蛋白，在肝脏和骨骼肌中高度表达。可溶性形式(sHJV)的分子量为42kDa)，在AKI的人和动物模型中观察到肾脏和尿液中铁含量的增加并可通过肾小球滤过并被肾小管重吸收，铁负荷增加可引起肾小管细胞损伤。有证据表明，在AKI期间，血凝素-血红素铁蛋白通路的表达增加是对铁超载条件的内在反应。因此，尿HJV(uHJV)有可能成为AKI期间铁稳态反应的早期AKI生物标志物，这解释了uHJV与其预测能力之间的时间关系。
表1是迄今为止大多数可用生物标志物的建议分类。
Osteopontin（骨桥蛋白）-在脓毒症AKI中的新作用
骨桥蛋白(OPN)是一种参与炎症反应的细胞外基质蛋白：作为一种整合素结合蛋白，它调节急性和慢性炎症中的白细胞的活化、迁移和分化。研究表明，OPN水平不仅在脓毒症中升高，而且在全身炎症反应综合征(SIRS)、脓毒症和脓毒症期间也逐渐升高，在动物模型和脓毒症患者中，它们都与较高的死亡率有关。然而，这种相关性不能解释AKI的进展，因为在AKI和非AKI患者之间的OPN浓度没有差异。因此，有必要进一步研究OPN在脓毒症AKI中的作用。
生物标志物最新的研究
尽管有上述负面描述，但血液和尿液中的生物标志物得到了广泛的研究，即将进行改善诊断AKI的临床实践。生物标志物可以定位于肾单位内的特定区域或功能。最近，Parikh等人发现IL-18、NGAL、LFABP、KIM-1等生物标志物有助于标记肾小球或肾小管功能；肾小球、肾小管或间质损伤；炎症；或修复过程。此外，生物标志物可以改善AKI在各种临床环境中的诊断，包括急性间质性肾炎、急性肾小管损伤、肝肾综合征和心肾综合征。最后，Reese等人建议在描述哪些供体AKI肾脏将有较差的结果和有利的结果在接受者，尿液NGAL和L-FABP在预测6个月eGFR的不良受体方面提供了适度的增量值，特别是在DGF患者中。相反，称为YKL-40的修复相蛋白与较少的DGF和更好的长期eGFR有关。他们建议提出的公式，旨在通过联合使用临床标记，新的炎症、损伤和修复生物标志物，甚至增加现有的生物标志物，如尿显微术评分、尿白蛋白、FENA等来增强AKI的临床诊断、管理和预后。尽管生物标志物是有用的，但没有多少医疗机构可以很容易地在现场测量，克服成本效益方面。迄今为止，独立于任何AKI生物标志物的诊断准确性，在临床实践中，AKI的早期检测对临床决策没有影响。此外，AKI的治疗可能性非常有限，早期或晚期开始肾脏替代治疗的益处尚不清楚。因此，大多数情况下AKI的早期或晚期检测对患者的临床病程没有任何影响。这部分解释了为什么大多数生物标记物没有被纳入临床使用的经典实验室参数。更重要的是，使用未进行适当临床风险分层的生物标记物将导致生物标记物性能欠佳。为了克服这一挑战，我们建立了肾绞痛指数，根据临床环境的严重程度和肌酐清除率的变化对急性肾损伤患者进行风险分层。
鉴定AKI生物标志物费时的原因
AKI本身的异质性
尽管有许多临床试验，AKI仍然是一个严重的发病率和死亡率的原因，没有有效的干预措施。将动物研究的成功转化为人类临床试验的有效性的障碍包括患者群体的异质性，与AKI有关的潜在病因肾损伤和患者共患病，AKI发病机制的复杂性（如血流动力学或炎症状态、遗传背景、肾毒性化合物的使用以及实验干预的延迟时机）有关（图4）。不幸的是，AKI亚型的这种异质性是人类受试者大规模人群研究的一个显著限制。在此背景下，使用与新的肾脏生物标志物（生物和遗传）相关的经典临床预测模型可能是改进治疗方法和改进方法的唯一途径患者的预后。
生物标志物的局限性
我们应该知道生物标志物有一些重要的局限性。与急性冠状动脉综合征(ACS)中的肌钙蛋白不同，没有一种报道的生物标志物完全是针对AKI的。在脓毒症、CKD、UTI和缺乏特定截止值的情况下，NGAL可能升高。在慢性蛋白尿和炎症性疾病的情况下，KIM-1可能升高。L-FABP可能与非糖尿病患者的贫血密切相关。在成人中，IL-18对AKI没有一定的预测能力。在糖尿病背景下，[TIMP-2]x[IGFBP7]可能升高。发生AKI后，生物标志物水平持续升高一段时间。这使得对AKI时机的评估相当具有挑战性。
新AKI生物标志物候选验证的漫长道路
临床适用的AKI生物标志物的理想特征包括：（1）使用血液或尿液等容易获取的样本，在床边或标准临床实验室进行无创操作，（2）使用标准化检测平台进行快速、可靠的检测，（3）高度敏感，便于早期发现，具有广泛的动态范围和临界值，可进行风险分层，（4）对AKI具有高度特异性，能够识别AKI亚型和病因，（5）接收器操作特性(ROC)曲线上的强生物标志物特性。尿液是AKI生物标志物评估的理想体液，因为它可以从自发排尿的样本或留置膀胱导管中获得无创和反复获得。然而，在肾小球中可以自由过滤的生物标志物之间存在差异，因此它们的血浆浓度有任何增加（由于对额外肾组织的损害)可能导致尿浓度高(从而失去特异性），而高分子量标记，这些标记不能自由过滤，因此在尿液中测量时更具特异性。新的AKI生物标志物候选人验证道路漫长的原因如下；（1）在动物AKI模型中发现了新生物标志物的候选物，但这些模型与人类AKI条件不同源。（2）在生物标志物发现和验证过程中，SCr浓度作为参考标准是不够的，没有发现肾脏特异性生物标志物，ROC是一个不敏感的度量。（3）大型多中心前瞻性研究需要很长时间。（4）同时，应建立标准化的临床和方法资源开发。（5）当采用和实施新的生物标志物时，它们必须具有病人的利益和经济价值（图5）。
新型生物标志物在AKI预测模型中的重要作用
由于AKI往往发生在有共同危险因素的患者和某些医疗环境中，已经开发了AKI的危险因素模型。传统的AKI风险预测模型开发采用变量选择、模型构建、判别和校准测试以及额外的验证研究。与AKI风险相关的新的生物标志物，如NGAL、TIMP-2、IGFBP7、KIM-1、血凝素、骨桥蛋白，已在以往的研究中报道。特别是，Kashani等人与ICU患者一起测试了新型尿液生物标志物TIMP-2和IGFBP7的预测价值，并提出了预测AKI风险的临床模型。尽管该研究在AKI风险预测方面存在局限性，因为其主要目标是纳入新的尿液标记物作为危险因素，但研究表明，纳入新的生物标记物可以提高重症监护早期预测模型的稳健性。在危重护理早期，ULD提高了预测模型的可行性。虽然在使用这些生物标志物来预测AKI方面没有共识，但有几个已经显示出有希望的结果。因此，一种新的直接反映肾脏损伤的生物标志物可能在未来进一步改善预测。考虑到一些生物标志物已被报道直接从肾损伤中释放，如NGAL或KIM-1，在早期阶段测量这些生物标志物可能进一步为迅速预测AKI事件提供方法。虽然AKI风险预测模型，包括新的生物标志物，医院，这些研究可能有助于规避基于肌酐的AKI定义的限制，并促进此类生物标志物的可用性。进一步努力开发基于综合临床数据的AKI预测模型，人工智能预测模型，新的生物标志物可能有助于通过精确的AKI风险预测来改善患者的预后。
结论
在过去的三十年里，尽管关于各种生物标志物在临床研究中的表现的文献越来越多，与SCR的限制指标相比，它们的全部潜力尚未实现，关于这些生物标志物如何被临床医生用于管理AK患者的信息也是有限的。并且，基于上述评论，已经发现从AKI动物模型中获得的生物标志物的应用存在局限性，这些生物标志物在人类中与AKI有很大的不同。为了克服寻找新的AKI生物标志物的漫长旅程，对AKI生物标志物的研究应分为缺血性、肾毒性、脓毒症、共病相关（急性心肾综合症等）AKI。此外，应在人类AKI人群中获得和评估肾活检标本，以创造肾脏组织病理学，并向新的AKI定义迈进。最后，人们认为，这一领域的研究应以泛社会的方式进行，而不是由少数医疗机构进行。寻找在早期诊断、风险评估、治疗反应方面具有优异性能的生物标志物和AKI的预后，将是克服战胜AKI的第一步。
浙大杭州市一重症
