论著低密度脂蛋白浓度与冠状动脉粥样硬
本文刊于：岭南心血管病杂志，,22(05):-
作者：陈津，李希大，蔡安平，钟琪，李敏明，王锐，周颖玲，黎励文
摘要
目的
评估高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein，HDL）与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）合并射血分数降低心力衰竭（ejectionfractionreducedheartfailure，EFrHF）患者预后的相关性并探讨其机制。
方法
医院例冠心病合并EFrHF患者的临床资料，将其分为高HDL组和低HDL两组，对两组的临床资料进行比较以及评估HDL浓度与患者预后的关系。
结果
与低HDL组比较，高HDL组血浆脂蛋白浓度较高，谷氨酸-丙酮酸转氨酶、高敏C反应蛋白浓度较低，而白蛋白浓度较高，差异有统计学意义（P0.05）。两组射血分数比较，差异无统计学意义（28.8%±4.5%vs.28.4%±4.6%,P=0.）。高HDL组病死率比低HDL组低，差异有统计学意义（43.5%vs.59.1%,P=0.）。HDL与白蛋白呈正相关，与谷丙转氨酶、高敏C反应蛋白及纽约心脏协会（NYHA）心功能分级呈负相关。使用多因素校正后的Logistic回归显示，高HDL浓度与全因死亡降低具有明显相关性。
结论
高HDL浓度与冠心病合并心力衰竭患者全因病死率减少具有相关性。
心力衰竭发病率高，致死致残率高，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是导致心力衰竭的最主要原因之一[1,2]。尽管经皮冠状动脉介入治疗及冠状动脉旁路移植术显著改善了冠心病患者的预后，合并射血分数降低心力衰竭（ejectionfractionreducedheartfailure，EFrHF）的冠心病患者在症状发作后的5年生存率仅有不足50%[1]。高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein，HDL）具有增强胆固醇转运以及抗炎抗氧化作用，是人们熟知的冠心病保护因子[3,4]。此外，既往有研究表明，在心力衰竭患者中，发生死亡事件患者的HDL浓度相对更低，这提示HDL浓度降低可能预示心力衰竭患者的不良预后。该研究纳入了不同病因引起的EFrHF患者，同时分析低浓度HDL与冠心病合并EFrHF患者的不良预后是否相关。目前相关研究尚少见报道。在本研究中，我们回顾性分析了冠状动脉造影证实存在冠心病且心脏超声证实存在左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）≤35%的患者。本研究结果提供了HDL浓度对中国冠心病合并EFrHF患者预后影响的直接资料，且该研究可能为未来通过干预HDL浓度来改善此类患者预后的前瞻性研究提供一定信息。
1资料和方法
1.1一般资料
回顾性筛选了年至医院医学信息系统内符合标准的患者，共例患者被纳入，进一步将HDL资料缺失的患者筛选后共例患者纳入分析。入选标准：（1）冠状动脉造影诊断冠心病且接受过经皮冠状动脉介入治疗和（或）冠状动脉旁路移植术；（2）心脏超声证实LVEF≤35%。冠状动脉狭窄定义为左前降支、左旋支或有右冠状动脉狭窄≥70%，或左主干狭窄≥50%。
1.2资料收集
信息系统以提交审核的病历资料提供相关的人口学、医学及实验室检查信息。随访至年3月。在随访过程中我们发现近90%的患者及其直系亲属无法回忆或精确描述心肌梗死、心肌缺血、卒中及非心源性死亡等预后终点的发生，亦无法描述终点事件发生的具体时间。因此我们将全因死亡定义为本研究的单一研究终点[5]。
1.3统计学分析
统计分析使用SPSS19.0（SPSS公司，芝加哥，美国）完成。连续变量以（均数±标准差)描述，偏态资料以M（P25~P75）描述。使用Kolmogorov-Smirnov检验连续变量正态性。使用独立t检验或非参数Mann-WhitneyU检验分析组间差异。分类变量以例数和频率描述，使用χ2检验分析组间差异。使用Pearson相关分析HDL-C浓度与高敏C反应蛋白（highsensitivityC-reactiveprotein，hs-CRP）（使用对数化转变为LnHs-CRP）浓度的关系、谷氨酸-丙酮酸转氨酶（lanineaminotransferase，ALT）使用对数化转变为LnALT）和白蛋白之间的相关关系。使用Spearman秩分析评估由纽约心脏协会（NewYorkHeartAssociation，NYHA）心功能分级与HDL浓度之间的关系。使用单变量回归分析各因素与全因死亡之间的关系，使用前进逐步策略多变量回归分析，若P0.20则进入分析。已知的对生存有显著影响的因素如年龄，糖尿病，β受体阻断药，血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻断药（ACEI/ARB），螺内酯，心脏速率（HR），肺动脉压（PAP）和LVEF纳入分析，以风险比（OR）和95%置信区间（CI）描述。以P0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1总体临床资料
入选患者的年龄为（64.3±10.8）岁，男性占84.2%，48.0%及36.6%的患者分别患有原发性高血压（高血压）和糖尿病，尤其是近60%有NYHAIII~IV级的严重心力衰竭。分别有14.2%，19.2%，66.3%和21.7%的患者具有一支，两支，三支和左主干加三支血管狭窄，有92.6%的患者曾行经皮冠状动脉介入治疗，6.2%行冠状动脉旁路移植术，1.2%曾行经皮冠状动脉介入治疗加冠状动脉旁路移植术。辅助检查：总胆固醇（TC）（4.54±1.40）mmol/L，低密度脂蛋白为（2.92±1.19）mmol/L，HDL为（0.95±0.28）mmol/L，白蛋白为（33.8±4.7）g/L，N末端脑钠肽前体为（~）pg/mL，高敏肌钙蛋白T为20.4（0.1~75.2）pg/mL，hs-CRP为9.9（3.3~24.4）mg/mL。分别有97.2%，93.5%，81.7%，69.3%，64.4%的患者出院后服用抗血小板药物、他汀类药物、β-受体阻断药、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻断药、利尿和螺内酯。LVEF为28.7%±4.6%，伴随很高的53.6%的总体病死率。
2.2两组基线资料比较
据美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组（ATP）III，HDL低浓度的标准为≤1.03mmol/L，因此，患者被分为HDL≤1.03mmol/L组和HDL1.03mmol/L组。高HDL组年龄较大并有较少次数的严重心力衰竭（P0.05）。高HDL组的血清HDL、总胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白A1和载脂蛋白B比低HDL组显著增加，差异有统计学意义（P0.05）。两组ALT、白蛋白和hs-CRP浓度比较，差异有统计学意义（P0.05）。高HDL组除了螺内酯使用数少，冠状动脉狭窄、介入或外科治疗以及其他药物比较，均差异无统计学意义（P0.05）。超声心动图检查发现，两组LVEF比较，差异无统计学意义（P=0.）；两组二尖瓣关闭不全（MR），主动脉瓣关闭不全（AR），三尖瓣反流（TR）和肺动脉压（PAP）患者比例比较，差异无统计学意义（P0.05）。高HDL组的全因病死率显著低于低HDL组，差异有统计学意义（P=0.）。两组基线资料比较，详见表1。
2.3存活和非存活组血脂的比较
存活组除了血清HDL[（1.00±0.30）mmol/Lvs（0.89±0.25）mmol/L，P=0.]和载脂蛋白A1[（1.05±0.29）mmol/Lvs.（0.97±0.23）mmol/L，P=0.]浓度高于非存活组，差异有统计学意义；其他血脂浓度两组比较，差异无统计学意义（P0.05）。
2.4高密度脂蛋白浓度和其他相关因素之间的相关分析结果
HDL与白蛋白呈正相关（r=0.，P0.），与LN-ALT（r=-0.，P=0.）和LN-hs-CRP呈负相关（r=-0.，P=0.）。Spearman秩相关分析提示HDL浓度与心功能分级呈负相关（r=-0.，P=0.）。
2.5单因素回归分析结果
单因素回归分析表明，诸多因素（高血压，NYHA分级，他汀药物使用，肌酐，ALT，N末端脑钠肽前体和hs-CRP，低血红蛋白、HDL、白蛋白以及二尖瓣反流）与冠心病合并EfrHF患者的全因病死率显著相关，详见表2。
2.6多因素回归分析结果
校正其他混杂因素后的多变量回归分析显示，HDL在模型1-6与全因死亡结局均显著相关，虽然关联程度逐渐减弱，详见表3。
3讨论
有相当数量的因素与心力衰竭的预后相关，而血脂是其中最具有研究意义的因素之一。既往研究主要集中在总胆固醇和死亡之间的关联，而HDL与死亡之间的关系则较少见相关报道[5-7]。本研究首次提出HDL浓度与合并EFrHF的冠心病患者的全因死亡之间的联系。研究结果表明HDL浓度与更佳的预后相关。此外，HDL与白蛋白这一重要的营养指标呈相关关系，而与hs-CRP，ALT和NYHA心功能分级呈显著负相关。有研究证实，心力衰竭是一种慢性炎症状态[8]，心力衰竭患者经常出现C反应蛋白升高，提示HDL可能通过减缓炎症反应来改善心力衰竭患者的预后，而HDL和NYHA心功能分级之间的负相关关系提示心力衰竭患者合并低HDL可能预后较差。
血脂异常是动脉粥样硬化的主要危险因素，通过他汀类药物进行二级预防来降低胆固醇及低密度脂蛋白浓度已证明是冠心病预后终点的独立保护因素[9]。尽管如此，他汀类药物对改善心力衰竭患者预后的疗效仍然存在争议，两个大型的随机对照试验显示，瑞舒伐他汀并没有改善心力衰竭患者的预后，尽管瑞舒伐他汀降低了低密度脂蛋白及胆固醇的浓度[10,11]。
从生物学和生理学的角度解释，胆固醇是细胞膜和多种激素的重要组成部分。胆固醇在恶液质心力衰竭患者中还是一个主要能量来源。在近几十年中，许多临床研究已经表明，低胆固醇与心力衰竭不良预后独立相关，并且其机制较复杂。事实上，大多数心力衰竭患者需要更多能量来源，因为心动过速和气促会最终导致恶病质状态[8,9]。此外，心力衰竭患者通常出现胃肠壁水肿导致葡萄糖和蛋白质的吸收不良。这些病理生理改变不仅会增加患者的代谢需求，同时也导致营养不良状态，例如本研究的患者白蛋白浓度均比较低。另外，血液中胆固醇及脂蛋白的缺乏会导致内毒素浓度升高从而加重炎症反应，例如本研究的患者hsCRP浓度大多有增加。这提示更高的胆固醇浓度对心力衰竭患者可能是有益的。
很少有研究探讨的HDL浓度和心力衰竭患者预后之间的关系，既往的研究结果未能得出一致性结论。例如SaKaTaNi等[8]报道多因素导致的心力衰竭患者中，幸存者HDL浓度较非幸存者显著升高，其他血脂成分则未能观察到差异。尽管如此，Rauchhaus等[5]报道显示，幸存者总胆固醇浓度较非幸存者显著升高，而HDL反而没有显著差异。Horwich等[7]还观察到，在缺血性病因占48%的心力衰竭患者中，幸存者低密度脂蛋白及总胆固醇浓度较非幸存者显著升高，而HDL仍然没有显著差异。与这些研究中不同，本研究纳入的心力衰竭患者仅为缺血性病因，结果表明相对于非幸存者，幸存者似乎具有更高的HDL和载脂蛋白A1的浓度，并且总胆固醇和低密度脂蛋白浓度没有观察到差异。因此，不同研究设计、基线资料及病因学的不同可能解释这些差异。
相比于低HDL组，高HDL组的病死率显著降低，而在校正了包括基线资料，实验室指标，冠状动脉狭窄情况，超声心动图指标和服用药物等混杂因素后，HDL仍与冠心病合并心力衰竭患者较低的全因病死率相关。高HDL浓度对生存的获益机制是多方面的：一方面，患者较高HDL浓度可能提示更好的营养状态，同样可由更高的总胆固醇，低密度脂蛋白，载脂蛋白A1，载脂蛋白B和白蛋白等反映[8]；另一方面，HDL具有抗炎作用，较低的C反应蛋白也反映出高HDL浓度有助于改善全身性炎症。此外，HDL具有胆固醇逆向转运的作用，该机制理论上也可解释其心脏保护特性。
肝脏是合成胆固醇的主要器官，因此，我们评估了HDL和ALT这一敏感特异的肝功能标志物浓度之间的关系。我们观察到HDL与ALT浓度呈负相关。相对于以肝功能和胆固醇合成的密切关系，这提示肝功能受损可能通过减少胆固醇及脂蛋白的合成从而影响心力衰竭患者的预后。
本研究具有以下创新点及局限性。与既往研究不同，本研究只纳入缺血性病因的心力衰竭患者，避免患者的临床特征不一致。此外，本研究首次评估HDL浓度对中国心力衰竭患者全因死亡的关系。然而，由于本研究为一项回顾性研究，因此，我们不能推断HDL浓度和全因病死率之间存在因果关系。其次，我们没有获得长期的药物的使用数据以校正药物治疗对结果的潜在影响。第三，由于缺乏预先设定的临床终点以及发生的事件准确时间，未来会对研究设计作出改良。
综上所述，较高的HDL浓度与冠心病合并心力衰竭患者更佳的预后相关，未来可进行前瞻性随机对照研究证明增加HDL浓度是否会赋予缺血性心力衰竭患者更佳的生存获益。
参考文献（略）
