热点文章张孝忠不同时期小剂量国产替
作者:张孝忠(解放军医院)王红(解放军医院)张晋(解放军医院)
盐酸替罗非班；急性冠脉综合征；冠脉介入治疗；临床疗效
目的观察小剂量国产替罗非班在急性冠脉综合征（ACS）介入治疗中应用的疗效及安全性。方法共入选例ACS患者，其中男90例，女72例，均符合冠脉介入治疗适应证并成功进行了冠脉血运重建。将入选患者随机分为两组，A组80例，术前30min或术中立即按说明书提供的剂量减半（0.2μg·kg-1·min-1）静脉滴注应用国产盐酸替罗非班，30min后改为0.05μg·kg-1·min-1，连续静脉滴注24~48h；B组82例，术后回到病房即刻应用盐酸替罗非班，剂量及方法同A组。两组术后肝素或低分子肝素减为半量，阿司匹林及氯吡格雷按ACS的常规剂量使用。观察用药后30天内任何原因的死亡、新的心肌梗死及顽固性心绞痛的发生情况。结果A组30天内因急性泵功能衰竭死亡1例（1.25％），无新的心肌梗死及顽固性心绞痛发生；B组30天内出现顽固性心绞痛1例（1.22％），无死亡及新发心肌梗死；A、B两组间无统计学差异（X2=0.19，P＞0.05）。A组发生轻中度出血4例（5.00％），无严重出血发生；B组发生轻中度出血3例（3.66％），无严重出血发生；A、B两组间无统计学差异（X2=0.，P＞0.05）。A组血小板聚集率从(63.5±17.4)％降为用药后的(31.7±13.5)％，差异有统计学意义（t=6.28，P＜0.05）；B组血小板聚集率从(64.1±18.2)％降为用药后的(32.4±13.3)％，差异有统计学意义（t=6.28，P＜0.05）；A、B两组间无统计学差异（t=1.62，P＞0.05）。结论A组与B组应用小剂量替罗非班均有良好的抗血小板作用，无严重出血并发症，安全性良好。
ClinicalEfficacyandSafetyoflow-doseofTirofibaninPercutaneousCoronaryInterventioninPatientswithAcuteCoronarySyndrome
ZhangXiao-Zhong，WangHong,ZhangJun,etal.CenterforInterventionalcardiology,AcademyofMilitaryMedicalSciences,DepartmentofCardiology,HospitalofPLA,Beijing,China.
ObjectiveToaccessclinicalefficacyandsafetyoflow-doseoftirofibaninpercutaneouscoronaryintervention(PCI)inpatientswithacutecoronarysyndrome(ACS).MethodspatientswithACS(90males,72females),whowereinlinewithPCIindicationsandreceivedcoronaryrevascularizationsuccessfully,wereenrolledanddividedintotwogroups.80patientsinGroupAweregivenintravenousdripoftirofibaninadoseof0.2μg·kg-1·min-1for30min(halfdoseofthatprovidedintheinstructions),thengivencontinuousintravenousdripinadoseof0.05μg·kg-1·min-1for24h-48h.ThedifferenceinGoupBwasthat82patientsweregiventirofibanafterPCI.Heparinorlow-molecular-weightheparinwasreducedbyhalf,andaspirinandclopidogrelweregivenbyconventional-dose.Deathforanyreason,newmyocardialinfarctionandrefractoryanginapectoriswereobservedwithin30daysafteruseoftirofiban.ResultsAmong30daysofmedicationinGroupA,onediedofacuteheartfailure(1.25％),nomoremyocardialinfarctionandrefractoryanginapectorisoccurred.InGroupB,onepresent
edwithrefractoryanginapectoris(1.22％),nomoredeathandmyocardialinfarctionoccurred.Therewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroups(X2=0.19,P＞0.05).InGroupA,fourcasespresentedwithmild–moderatebleeding(5.00％),.Threecasespresentedwithmild–moderatebleeding(3.66％)inGroupB.Noneseverebleedingoccurredintwogroups.Plateletaggregationratesweredownfrom(63.5±17.4)％to(31.7±13.5)％inGroupA.Thedifferenceisstatisticalsignificance(t=6.28，P＜0.05).Andplateletaggregationratesweredownfrom(64.1±18.2)％to(32.4±13.3)％inGroupB.Thedifferenceisalsostatisticalsignificance.(t=6.28，P＜0.05).Buttherewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroups.ConclusionLow-doseoftirofibanisasafedrugwithagoodanti-plateleteffect,whoseusingtimeisflexiblebutnoseriousbleeding 血小板膜糖蛋白IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）受体拮抗剂，是目前应用最强的抗血小板聚集药物，包括阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班这三大类药物[1]。目前盐酸替罗非班是唯一国产GPIIb/IIIa，我们以前的临床应用表明[2,3]，该药对急性冠脉综合征（ACS）有良好的治疗效果。为观察该药在小剂量临床应用的疗效及安全性，我们对例介入治疗的ACS患者进行了临床疗效观察，报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料 选择年1月~年2月在我院住院的连续性ACS患者进行介入治疗（PCI）并在术中或术后静脉给予替罗非班，有下列情况之一者从研究中排除：=1\*GB3①严重肝肾肺功能不全；=2\*GB3②不能耐受或有抗凝、抗血小板治疗禁忌证；=3\*GB3③对替罗非班过敏；=4\*GB3④妊娠、哺乳者。共入选例，其中男90例，女72例，年龄31~82岁，平均（62.3±12.5）岁。其中ST段抬高型ACS85例，男51例，女34例，平均年龄（60.2±11.3）岁；非ST段抬高型ACS77例，男39例，女38例，平均年龄（63.1±10.2）岁。均经临床及冠脉造影确诊，符合冠心病介入治疗适应证，手术均成功进行了冠脉血运重建。
1.2方法 随机将患者分为两组，A组80例[男44例，女36例，平均年龄（61.7±11.7）岁]，术前30min或术中立即按说明书提供的剂量减半（0.2μg·kg-1·min-1）静脉滴注应用国产盐酸替罗非班（武汉远大制药集团有限公司生产，商品名：欣维宁），30min后改为0.05μg·kg-1·min-1，连续静脉滴注24~48h；B组82例[男46例，女36例，平均年龄（62.8±13.2）岁]，术后回到病房应用，剂量及方法同A组。肝素或低分子肝素减为半量，阿司匹林及氯吡格雷按ACS的常规剂量使用。
1.3观察指标
1.3.1MACE指标 用药后30天内任何原因的死亡、新发心肌梗死及顽固性心绞痛的发生情况。 注：⑴新发心肌梗死标准：①新的胸痛＞30min；②伴有新的和持续性（＞24h）ST-T改变，或新的Q波（≥2个导联，＞0.03s），或两者均有；③血清肌酸激酶（CK）≥正常上限值的2倍，伴有肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高（≥5％总CK）；④血清肌钙蛋白I（TNI）≥正常上限值的2倍。⑵顽固性心绞痛标准：反复发生胸痛（≥3次），每次3~5min，伴有ST-T缺血性改变（ST段升高或下移0.1mV，T波倒置）。
1.3.2血小板功能检测 应用替罗非班前及用药后24h内各做一次血小板计数、出凝血指标及血小板聚集性检测。
1.3.3出血指标 观察用药3天内轻中度出血（指皮肤和粘膜出血）及严重出血（内脏出血）的发生情况。
1.4统计学方法 计数资料的比较采用t检验，计量资料的比较采用X2检验，P＜0.05为差异显著。
2结果
2.天内MACE发生情况 A组因急性泵功能衰竭死亡1例（1.25％），无新发心肌梗死及顽固性心绞痛发生；B组30天内出现顽固性心绞痛1例（1.22％），无死亡及新发心肌梗死；A、B两组间无统计学差异（X2=0.19，P＞0.05）。
2.2出血发生情况 A组发生轻中度出血4例（5.00％），无严重出血发生；B组发生轻中度出血3例（3.66％），无严重出血发生；A、B两组间无统计学差异（X2=0.，P＞0.05）。本组病人未见过敏等不良反应。
2.3血小板功能检测 A组血小板聚集率从(63.5±17.4)％降为用药后的(31.7±13.5)％，差异有统计学意义（t=6.28，P＜0.05）；B组血小板聚集率从(64.1±18.2)％降为用药后的(32.4±13.3)％，差异有统计学意义（t=6.28，P＜0.05）；A、B两组间无统计学差异。A组血小板计数用药前为(.6±31.4)×/L，用药后为(.3±27.6)×/L，差异无统计学意义（t=1.26，P＞0.05）；B组血小板计数用药前为(.5±33.1)×/L，用药后为(.5±24.4)×/L，差异无统计学意义（t=1.26，P＞0.05）；A、B两组间亦无统计学差异。各项出凝血指标用药前、后无统计学差异。
3讨论
众所周知，ACS患者的治疗中应用有效的抗血栓形成药物，尤其是抗血小板药物尤为重要。指南推荐的抗血小板药物除阿司匹林、氯吡格雷外，血小板膜GPIIb/IIIa受体阻滞剂则是最强的抗血小板聚集的药物，而目前此类药物仍然只有阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班这三类[1]。替罗非班为非肽类高效、小分子、高选择性血小板膜GPIIb/IIIa受体阻滞剂，在与受体亲和力及特异性方面与阿昔单抗相似，但替罗非班与受体的分离比阿昔单抗更快。此外，替罗非班在输入后数小时内作用可逆，但阿昔单抗的作用是不可逆的。
自替罗非班问世以来，国内外已有较多的临床应用报道。有人对比观察了隐静脉桥闭塞与自体冠脉闭塞导致的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）直接PCI使用替罗非班的结果，发现隐静脉桥组三支病变发生率较高（71.4％对48.2％，P=0.01）、替罗非班的使用率也更高（81％对25.6％，P＜0.），但两组间的术后心血管事件和死亡无明显差别[4]。STRATEGY亚组研究及MULTISTRATEGY研究[5,6]对比了阿昔单抗与替罗非班在STEMI中应用，结果阿昔单抗与替罗非班两组间在死亡、MACE和支架内血栓等均无明显差异。医院李世英等[7]在STEMI直接PCI术中进行血栓抽吸+梗死相关血管内注入替罗非班的研究，结果证实比单纯抽吸组在TIMI3级血流率（97.22％对87.04％）和ST段完全恢复率（66.67％对50.91％）高，CK-MB和TNI峰值则低于单纯抽吸组，两组出血发生率相似；韩莹等[8]对非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及丁晓隽等[9]对STEMI的临床应用均取得了较好的临床疗效。我们以前的研究发现，在ACS介入治疗中应用常规剂量的替罗非班，血小板的聚集率明显下降，但严重出血发生率为1.6％[2,3]。
关于替罗非班的应用时机及安全性，目前多建议直接PCI术前应用效果较好。但一项荟萃研究分析了七个临床试验共例高危ACS进行PCI，分为术前应用GPIIb/IIIa（例）和术后应用（例）两组，结果术前组并没有减少30天死亡率或再梗死的发生率，但出血发生率明显比术后组升高，因此研究者认为不应推荐术前应用GPIIb/IIIa[10]。我们在年之前一直采用说明书推荐的剂量应用替罗非班，疗效明确，但有严重出血的并发症，且后果严重。为减少或杜绝严重出血的并发症但又不明显降低临床疗效，我们在临床上摸索出按说明书推荐剂量的半量应用替罗非班，并随机分为两组观察了术前或术中（A组）及术后（B组）应用的疗效及安全性。结果发现，两组血小板聚集率用药后均明显降低且差异显著（P＜0.05），但两组间无显著差别，提示半量替罗非班亦有良好的抗血小板疗效，且用药时机对临床疗效无明显影响；30天内MACE发生率两组无明显差别，两组均无严重出血发生，提示半量替罗非班安全性良好。
总之，替罗非班是一高选择性、抗血小板疗效好、安全性高的药物，采用说明书推荐剂量的半量亦有良好的临床疗效，安全性好且用药时机灵活。
参考文献
[1]HagemeyerCE,PeterK.TargetingthePlateletIntegrinGPIIb/IIIa.CurrPharmDes，，16：-.
[2]张孝忠，张军，张晋，等.国产替罗非班在急性冠脉综合征经皮血运重建治疗中应用的疗效及安全性.中国全科医学，，11：-.
[3]张孝忠，张军，王红，张晋，蒋静.国产替罗非班在急性冠脉综合征介入治疗中应用的安全性及长期疗效观察.中国全科医学，，13：-.
[4]ErgelenM，UyarelH，GülM，etal.Efficac
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