曲前列尼尔治疗间质性肺病合并肺动脉高压,
“TheINCREASE(SafetyandEfficacyofInhaledTreprostinilinAdultPHWithILDIncludingCPFE)trialrandomizedpatientswithpulmonaryhypertensionduetointerstitiallungdiseasetoeitherinhaledtreprostinilorplaceboina1:1ratio.Patientsintheinhaledtreprostinilgrouphadasignificantimprovementin6-minutewalkingdistance,reductioninN-terminalpro-B-typenatriureticpeptide(NT-proBNP)levels,andfewerclinicalworseningevents.”
科研背景
肺动脉高压（pulmonaryhypertension,PH）是一种进行性肺血管疾病，以肺动脉压力增加和肺血管阻力为特征，最终与右心衰相关。肺动脉高压是间质性肺病(interstitiallungdisease,ILD)患者常见的并发症,该患者群生存率降低、运动能力受损、生活质量降低和对辅助供氧需求增高。
科研设想
尽管肺动脉高压治疗药物研发已经有了重大进展，选择性肺血管舒张药的疗效并没有为PH患者带来显著获益，其中也包含伴有PH的ILD患者。此外，一些大规模临床试验因安全考虑不得不提前停止。目前有一派学者认为系统性血管舒张剂可能会加ILD合并PH患者的通气-灌注不匹配（ventilation-perfusionmismatch），或可部分解释该人群的不良预后。前期临床观察发现吸入性药物（inhaledagents）或可起到更有效的血管舒张作用。科研进展
INCREASE试验(SafetyandEfficacyofInhaledTreprostinilinAdultPHWithILDIncludingCPFE)是第一个在ILD合并PH患者中验证吸入性血管舒张剂的安全性和有效性研究，为期16周，研究设计为临床III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，比较曲前列尼尔(treprostinil）对比安慰剂对该患者群的临床改善。该研究共有名患者接受了随机分组，随机比例1:1。科研发现
两组的停药率相似(曲前列尼尔组和安慰剂组分别为20.2%和21.5%)。组间基线特征相似。参与者的平均年龄为66.5岁，46.9%为女性，特发性间质性肺炎(idiopathicinterstitialpneumonia)是最常见的诊断。该研究发现曲前列尼尔组相对于安慰剂对照组有如下几方面的临床改善：
曲前列尼尔组的主要疗效指标6分钟步行(6MW)距离得到了显著改善，曲前列尼尔组平均延长了21.08米，而安慰剂对照组平均缩短了10.04米；两组6分钟步行距离存在显著差异（最小二乘均值差异31.12米，95%CI,16.85-45.39;p0.)；
曲前列尼尔组NT-proBNP水平较基线下降15%，安慰剂组NT-proBNP水平较基线上升46%，组间NTNT-proBNP水平存在显著差异(治疗率0.58;95%CI,0.47-0.72;p0.)；
曲前列尼尔组临床恶化事件更少(HR0.61;95%CI,0.4-0.92;p=0.04)；
组间严重不良事件发生率相似(曲前列尼尔组组为23.3%，安慰剂组为25.8%)。咳嗽、喉咙刺激和口咽疼痛在曲前列尼尔组更常见。
科研讨论
既往ARTEMIS-PH研究（StudyofAmbrisentaninSubjectsWithPulmonaryHypertensionAssociatedWithIdiopathicPulmonaryFibrosis）、RISE-IIP研究(EfficacyandSafetyofRiociguatinPatientsWithSymptomaticPulmonaryHypertensionAssociatedWithIdiopathicInterstitialPneumonias)使用肺血管扩张剂治疗ILD合并PH的效果非但无益，反而有害。目前根据为时尚短的现有结果尚不能判断INCREASE试验中的受试患者的运动能力的改善能否延续更长时间。此外，入组患者中有21%的患者过早中止了试验，大量缺失的数据也可能影响所报道的疗效评估。6分钟步行距离改变的结果值得进一步讨论。最小临床重要差异（minimalclinicallyimportantdifference，MCID）是可测量的最小差异。ILD患者的MCID介于21.7~45米，INCREASE试验所观察到的曲前列尼尔组相对于安慰剂对照组的最小临床重要差异范围在此范围内。既往，TRIUMPH(ClinicalInvestigationIntoInhaledTreprostinilSodiuminPatientsWithSeverePulmonaryArterialHypertension)试验在口服药物治疗肺动脉高压患者中随机比较吸入性曲前列尼尔或安慰剂，前者第1周的疗效可将6分钟步行距离提高20米,故吸入性曲前列尼尔的单独疗效值得
