新型口服抗凝药在急性冠状动脉综合征中的应
一、冠状动脉内血栓形成的病理生理学
冠状动脉内血栓的形成主要由动脉粥样硬化斑块上纤维帽的破裂或侵蚀所触发。斑块破裂或侵蚀一方面导致内皮下胶原、血管性血友病因子的暴露，引起血小板粘附、活化和聚集，同时还促使组织因子释放，从而激活凝血酶途径，导致纤维蛋白的生成。血小板途径和凝血酶途径的激活互为正反馈，促进动脉内血栓的形成。因此，理论上同时抑制这两个途径对于急性冠状动脉综合征（ACS）的防治具有合理性。
以往静脉肝素已有效和安全地用于ACS早期治疗，而新型口服抗凝药的应用前景如何？当今还是新的热点课题。
二、新型口服抗凝药（NOAC）在ACS中应用的临床研究
（一）直接凝血酶抑制剂
1、希美加群：ESTEEMII期临床试验结果显示：希美加群＋阿司匹林与单用阿司匹林相比可显著降低复合终点事件24%，但严重出血事件增加。该药因严重肝毒性于年被撤市。
2、达比加群酯：RE-DEEMII期试验评估了达比加群酯在ACS二级预防中的有效性及安全性。该试验共入选例ACS患者，在双联抗血小板治疗的基础上，随机加用达比加群酯（50mg、75mg、mg和mgbid）或安慰剂治疗，随访6个月。结果显示：达比加群酯组主要或非主要的临床相关出血事件呈剂量依赖性升高，D-二聚体水平较安慰剂组有明显下降，但心血管死亡、心肌梗死及卒中的复合终点无明显下降。因此，该药在ACS患者二级预防方面未再进行进一步研究。
（二）Xa因子抑制剂
1、利伐沙班：ATLASACS-TIMI46II期临床试验入选了例ACS后患者，评价不同剂量（5-20mg）利伐沙班的有效性和安全性。结果表明：利伐沙班出血风险呈剂量依赖性增加，但可显著降低全因死亡、心肌梗死和卒中的二级复合终点。基于上述研究结果，利伐沙班两个最低剂量（2.5mgbid、5mgbid）进入III期临床试验ATLASACS2-TIMI51。该研究入选了例ACS患者，随机分为利伐沙班2.5mgbid、5mgbid剂量组及安慰剂组。结果显示：与安慰剂组相比，利伐沙班组复合不良事件终点（心血管死亡、心肌梗死和卒中）发生率明显降低（8.9%对10.7%，P＝0.）；同时能够降低PCI术后支架内血栓的发生率；在安全性方面，利伐沙班增加大出血和颅内出血发生率，但不增加致死性出血。基于上述结果，年ESC更新的NSTE-ACS指南推荐：对于无卒中/TIA史的高血栓风险并接受阿司匹林、氯吡格雷治疗的患者可考虑在停用注射型抗凝剂后给予低剂量利伐沙班（IIbB）。尽管ATLASACS2-TIMI51研究显示利伐沙班联合双联抗血小板的“三联抗栓治疗”可以降低心血管事件，但出血风险明显增加。为降低出血风险有学者提出使用一种抗凝药物加一种抗血小板药物的“两联抗栓治疗”方案。目前还正在进行的GEMINI-ACS-1研究将有助于进一步明确“两联抗栓治疗”在ACS患者中的安全性和有效性。该研究主要目的是评估利伐沙班2.5mgbid联合一种P2Y12受体拮抗剂治疗近期ACS患者的安全性和有效性。这项前瞻性、随机双盲对照研究拟纳入约例发病10天之内的ACS患者，主要终点为TIMI严重出血事件，并评估心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中和支架内血栓的复合终点。
2、阿哌沙班：APPRAISE-1II期临床试验共入选例ACS患者，随机分为阿哌沙班2.5mgbid、10mgqd、10mgbid、20mgqd剂量组及安慰剂组。10mgbid及20mgqd剂量组早期因明显出血被终止试验。虽然阿哌沙班2.5mgbid、10mgqd剂量组出血风险仍为安慰剂组的1.78倍和2.45倍，但有减少缺血事件发生的趋势。APPRAISE-2III期临床试验拟入选例ACS后患者，在双联抗血小板基础上随机加用阿哌沙班5mgbid及安慰剂治疗。结果显示：阿哌沙班组主要复合终点与安慰剂组相比无显著性差异，但严重出血风险显著增加，颅内出血及致死性出血风险亦显著增加，导致该研究被提前终止。
3、Darexaban：RUBY-1研究入选了例患者，评估其用于ACS二级预防的有效性和安全性。该研究在双联抗血小板基础上随机加用darexaban10mgqd、5mgbid、30mgqd、15mgbid、60mgqd、30mgbid六个不同剂量及安慰剂治疗。结果显示：与安慰剂相比，出血风险显著增加，且呈剂量相关，未见明显临床获益。
4、Letaxaban：AXIOMACSII期临床试验入选了例ACS患者，随机接受剂量不等（10-mgbid或40-mgqd）的letaxaban治疗及安慰剂治疗。结果显示：letaxaban的出血风险呈剂量依赖性增加，不降低主要心血管不良事件。
三、小结
NOAC虽然可以减少心血管事件，但均显著增加出血风险。目前只有利伐沙班2.5mg每日两次可以显著减少ACS患者再发心血管事件的风险，并带来临床净获益。NOAC联合抗血小板药物在ACS二级预防中应用的最佳方案仍需更多临床试验进行探索和证实。因此，目前主流观点认为NOAC的应用应限于一些缺血高风险，出血低风险的ACS患者，药物剂量应个体化选择。
本期编辑：万征天津市心脏学会THA
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