阿卡替尼的制备方法
来源：ChemicalBook
背景及概述[1-2]
年10月31日，阿斯利康的第二代BTK抑制剂Acalabrutinib（阿卡替尼）以超快速度获得FDA批准上市，获批的适应症为既往至少接受过一线治疗失败的套细胞淋巴瘤患者。
阿卡替尼是一种具有高选择性、强效的Bruton酪氨酸激酶(BTK)共价抑制剂，在临床前试验中观察到的非靶向活性极小。这一正在开发中的新药有望用于治疗多发性B细胞癌和其他癌症。Acalabrutinib的开发项目包括治疗慢性淋巴性白血病(CLL)、MCL、华氏巨球蛋白血症(WM)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤的单药和组合疗法，以及治疗实体肿瘤的单药和联合试验。总共有超过名患者，多于25个使用acalabrutinib的临床试验正在进行或已经完成。年9月，阿卡替尼由FDA颁发用于治疗MCL的孤儿药资格，并于年3月由欧盟委员会颁发治疗CLL、MCL和WM的孤儿药资格。
晶型制备[1]阿卡替尼的新晶型APTI-I，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射在衍射角2θ为：6.2°±0.2°，6.5°±0.2°，10.2°±0.2°，10.8°±0.2°，11.6°±0.2°，13.0°±0.2°，14.4°±0.2°，15.0°±0.2°，16.2°±0.2°，17.5°±0.2°，18.6°±0.2°，19.6°±0.2°，20.6°±0.2°，21.6°±0.2°，22.1°±0.2°，24.0°±0.2°，25.6°±0.2°，26.1°±0.2°，27.7°±0.2°的一处或多处特征峰。制备方法如下：
取阿卡替尼16.0g于15-30℃溶解于64mL的丙酮中，升温至50-60℃，保温搅拌2小时，降温至室温，保温搅拌2小时，过滤，滤饼于40℃真空干燥后得到阿卡替尼晶型APTI-I9.5g，纯度为99.3%。
制备方法[2]将化合物2(50.0g,0.36mol)中加入四氢呋喃mL，在搅拌条件下溶解后加入三氯化铟(79.6g,0.36mol)，控制反应液温度不超过40℃，分批加入硼氢化钠(27.4g,0.72mol)，加完后保持温度30℃并反应6小时，缓慢加入水mL，并用乙酸乙酯萃取2次(2*mL)，干燥后并浓缩有机相，后加入乙酸乙酯mL，搅拌溶解后并降温至5℃，通入氯化氢气体，有固体析出，过滤出固体，滤饼用乙醇50mL洗，将所得固体在45℃真空干燥8小时，得单棕色固体44.3g。
将化合物3(41g,0.23mol)中加入mL二氯甲烷中(没有溶解)，后加入化合物4(57.3g,0.23mol)，并加入三乙胺(70g,0.69mol)，搅拌半小时后降温至0℃，后加入HATU(41g,0.23mol),保持温度在0℃反应12小时，加入0.2MHCl90mL，搅拌20分钟后分出液体，有机相用饱和碳酸氢钠mL洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相得单棕色固体63.3g。
将化合物5(48g,0.13mol)中加入mL乙腈，后加1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(30.0g,0.26mol)，搅拌半小时后降温至5℃，滴加三氯氧磷(59.7g,0.39mol)，加完后升温至70℃，并在该温度下反应20小时，降至室温后，将反应液缓慢加入到冰水混合物中mL，用氨水将其调至pH＝8，用乙酸乙酯萃取(2*mL)，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得淡黄色油状物，加入乙醇mL，将其降温至0℃搅拌8小时后，有固体析出，过滤出固体，并在40℃真空干燥8小时，得淡黄色固体29.5g。
将化合物6(25g,0.07mol)中加入95mLDMF，并加入N-溴代丁二酰亚胺(12.5g,0.07mol)，后在室温下反应6小时，将反应液缓慢加入到mL水中，并不断搅拌，有固体析出，后将固体过滤，并用水mL洗，后在45℃下真空干燥8小时，得淡黄色固体27.2g。
化合物7(25g,0.06mol)加入到高压反应釜中，加入乙醇50mL，加入氨水(25％)mL，加入碘化亚铜(1.1g,6.0mmol)，密闭釜体并升温至℃，在该温度下反应12小时，后将反应液浓缩至油状物，加入乙腈mL并加热至80℃后搅拌1小时后，缓慢降至室温，有固体析出，将所得固体过滤并在40℃真空干燥8小时，得淡黄色固体为14.2g。
化合物8(16g,0.04mol)中加入化合物9(12.5g,0.04mol)，并加入四氢呋喃mL，加入碳酸钾水溶液30mL(含碳酸钾5.6g)，后加入Pd(dppf)Cl2(2.3g,3.2mmol),在氮气保护下加热至回流温度后反应10小时，后将反应液降至室温后，加入水mL，用乙酸乙酯萃取(2*mL)，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得淡黄色固体，用乙醇重结晶得淡黄色固体，在40℃真空干燥8小时，得淡黄色固体为18.1g。
将化合物10(16g,0.03mol)中加入33％氢溴酸95mL，后在室温下反应3小时，将反应液缓慢加入到mL水中，用二氯甲烷萃取(2*mL)，弃去有机相，将水相用0.1M氢氧化钠溶液中和至中性后用二氯甲烷萃取(2*mL),有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得淡黄色固体14.5g，直接用于下一步反应。
化合物11(14g,0.mol)中加入mL二氯甲烷，加入化合物12(2.9g,0.mol、三乙胺(10.6g,0.11mol)并加入HATU(13.3g,0.mol)后在室温下反应2小时，并，加入0.1MHCl40mL，搅拌20分钟后分出液体，有机相用饱和碳酸氢钠60mL洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相得淡黄色固体，并进行重结晶，后在40℃真空干燥8小时得淡黄色固体9.2g。#抑制剂#
参考文献[1][中国发明]CN202096217.9阿卡替尼的新晶型及其制备方法
[2][中国发明]CN.0一种可用于治疗白血病阿卡替尼(Acalabrutinib)制备的方法
