心知识急性冠状动脉综合征认清本质指导
一直认为急性冠状动脉综合征(ACS)是由于冠状动脉粥样硬化导致管腔进行性狭窄,最终少量的血小板血栓造成管腔完全闭塞所致?如果是在管腔高度狭窄基础上合并阻塞性血栓,则立刻完全阻断前向血流并导致ST段抬高心肌梗死(STEMI)?如果是在临界管腔狭窄基础上合并血栓形成,则不完全性阻断或一过性完全阻断前向血流并导致非ST段抬高ACS(NSTE-ACS)?然而,临床上许多患者往往很快从稳定性冠状动脉疾病或无症状动脉粥样硬化突然发展为ACS,显然上述对ACS发病机制的认识不能解释这种临床现象?分子和细胞学研究显示,ACS是冠状动脉粥样硬化的一种最严重的血栓性并发症,炎症信号通路是斑块破裂和血栓形成的重要始动因素?这种对ACS病理生理学的新认识,无疑有助于ACS正确诊断和治疗?
对ACS发病机制的新认识
是动脉粥样硬化的血栓性并发症
覆盖动脉粥样斑块坏死核表面的纤维帽一面面向冠状动脉管腔并接触含有各种凝血因子的血液成分,另一面则在含有致血栓形成物质的脂质核上?斑块破裂可以导致急性心肌梗死,这种斑块的纤维帽较薄(50~65μm)多有大脂质核?大量炎症细胞和斑点状钙化?纤维帽厚度55μm是斑块破裂导致严重后果的最强形态学特征,其中30％以上的斑块破裂的管腔狭窄75％?斑块破裂部位鲜有平滑肌细胞?
2.炎症?胶原代谢和斑块破裂与血栓形成密切相关
纤维帽对动脉平滑肌细胞合成的间质胶原具有保护作用,可以保护斑块不发生破裂?斑块胶原代谢障碍引起细胞外基质蛋白耗竭,导致纤维帽变薄和斑块破裂,而细胞外基质蛋白对于维持纤维帽抗张力至关重要?巨噬细胞(包括其产生的介质和调节其功能的介质)可以分解斑块部位的胶原,破坏纤维帽的完整性,因而促发ACS?γ干扰素是活化的T细胞的产物,可以强烈抑制平滑肌细胞产生新胶原的能力,而这些胶原对于修复和维持纤维帽的完整性至关重要?
通常间质胶原非常稳定,不容易被多数蛋白水解酶所降解?只有少数蛋白酶具有间质胶原酶活性,能够触发对纤维状胶原蛋白的初始攻击?这些酶属于基质金属蛋白酶(MMP)家族?巨噬细胞可以大量产生人类斑块中的3种MMP间质胶原酶—MMP-1?MMP-8和MMP-13?T细胞衍生细胞因子CD40配体(CDl54)通过巨噬细胞加速间质胶原酶的产生,可以抑制间质胶原的合成,加速其降解?对急性心肌梗死的全身炎症反应可以加重斑块内的炎症,包括蛋白酶的活性增高,这可能与复发性血栓事件集中发生在ACS的后期并且通常累及与首次表现无关的病变有关?内皮细胞的局部剪切力是斑块蛋白酶表达的调节因子,对于易于破裂病变的形成也具有临床意义?由此可见,炎症参与了斑块破裂?血栓形成和ACS的整个过程?此外,其他触发斑块破裂的因素可能包括冠状动脉痉挛和斑点状钙化?
纤维帽破裂后,血液与斑块脂质核内的致血栓物质接触,导致血栓形成?同时,斑块核内巨噬细胞产生的组织因子(具有强烈的促凝血作用),触发凝血酶产生和血小板活化与聚集?促炎症信号通路加速胶原酶的产生,也可以诱导人类单核巨噬细胞内组织因子的表达?因此,炎症细胞和介质不仅调节胶原的合成与分解,而且还增高动脉粥样硬化斑块潜在血栓的风险?说明炎症与动脉粥样硬化血栓性并发症之间的紧密相关?
3.斑块表面侵蚀与血栓形成有一定的关系在20％~25％的急性心肌梗死患者可以见到冠状动脉粥样斑块表面侵蚀,并且更多见于女性患者和具有某些高危因素(例如高三酰甘油血症)的患者?表面侵蚀导致冠状动脉血栓的病变多无炎性浸润,多有蛋白多糖聚集?有关发生表面侵蚀的机制研究不多?
二?新认识对ACS的诊断意义
临床上对冠状动脉粥样硬化的认识常常存在着两个误区?一个是斑块体积很大(管腔狭窄50％)的患者发生ACS的风险高?大斑块可以导致内膜下出血?血小板聚集?血栓形成和心肌梗死,因此发生破裂的风险最高?另一个是这些大的“危险斑块”通常应当表现为心肌梗死前的临床症状,心肌需氧量增加时,冠状动脉血流减少,导致劳力型心绞痛?因此,负荷试验应当能够预测有发生ACS风险的患者?然而尸检研究显示,高达50％患者的冠状动脉仅有轻度狭窄?显然,这种程度的狭窄不足以严重限制冠状动脉血流?如果这类患者在发生心肌梗死前接受负荷试验,也应当是阴性结果?因此,负荷试验阴性不能排除胸痛患者的ACS?
虽然大斑块更可能导致ACS,但是区分斑块大小与管腔狭窄程度更为重要?过去认为斑块增大是从血管壁向管腔内生长并导致管腔狭窄,然而目前认为多数斑块是向外向血管壁生长,导致血管壁膨胀和斑块重构?相对较大的斑块可以在血管内生长,导致管腔轻度狭窄?患者可以有严重的疾病,但是由于管腔血流影响不大,而没有劳力型心绞痛症状,负荷试验可以是阴性结果?因此,在诊断ACS时,首先要认识到评估胸痛患者时负荷试验结果阴性的局限性,其次要认识到冠状动脉造影只能提供有关管腔狭窄的程度,而不能提供有关动脉重构或斑块成分的信息?
三?新认识对ACS的治疗意义
基于上述新的认识,ACS患者的治疗至少应当包括减轻斑块负荷以恢复或改善冠状动脉血流的治疗?祛栓或抗栓治疗和改变斑块性质的抗炎治疗?下述有关STEMI-经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中采取预防无复流或慢血流的综合措施就是建立在上述新认识基础上?
STEMI-PCI的核心就是要改善和保护冠状动脉微循环,面临的最大挑战是如何避免或减少慢血流或无复流的发生?这种慢血流或无复流的发生机制主要涉及到:(1)动脉粥样硬化斑块和碎屑?新鲜血栓?机化血栓和混合性血栓导致的冠状动脉远端栓塞?(2)冠状动脉系统痉挛?(3)前述两个机制加上炎性物质导致的再灌注损伤?因此,需要针对这3个方面联合着手预防慢血流或无复流发生?
血栓抽吸导管对改善冠状动脉血流具有肯定作用?应用血栓抽吸导管的目的是抽吸出前述可能造成冠状动脉远端栓塞的物质,以及闭塞病变局部的炎性物质?同时可以通过抽吸导管超选择性将抗栓药物?血管扩张药物和其他药物直接注入到心肌梗死相关动脉(IRA)内,达到IRA供血区域内局部高浓度药物,提高药物的有效性,降低其全身的不良反应?
血栓抽吸后往往还需要在IRA内应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(GPI)(例如替罗非班)和血管扩张剂?GPI具有抑制应用肝素类药物以后引起的血小板聚集,降低局部C反应蛋白和LD40等炎性介质的浓度,提高冠状动脉内皮细胞对NO的摄取,增加梗死区域的血流再灌注?针对冠状动脉痉挛冠状动脉内应用的扩血管药物包括硝酸甘油?压宁定?硝普钠?钙拮抗剂(优选合贝爽)和腺苷等?
总之,要正确认识到:(1)ACS是动脉粥样硬化的血栓性并发症,炎症?胶原代谢和斑块破裂与血栓形成密切相关,斑块表面侵蚀与血栓形成有一定的关系?(2)评估胸痛患者时负荷试验结果阴性的局限性?(3)无论是全身治疗,还是局部治疗,都应当以减轻斑块负荷以恢复或改善冠状动脉血流的治疗?祛栓或抗栓治疗和改变斑块性质的抗炎治疗为核心?
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