热点文章林英忠替格瑞洛治疗急性冠状动
广医院
林英忠，男，汉族，中共党员，现任广医院院长、院党委副书记，主任医师，硕士生导师……
??急性冠状动脉综合征(Acutecoronarysyndrome,ACS)是冠脉内不稳定斑块破裂或糜烂引起血栓形成所致的急性心肌缺血综合征。过去十年，阿司匹林联合氯吡格雷是ACS患者抗血小板治疗的基石。然而，氯吡格雷对血小板活性抑制力低、起效慢、个体差异大，有报道约15％~48％的患者存在氯吡格雷低反应现象。近年来，一些新型P2Y12受体拮抗剂如普拉格雷及替格瑞洛为DAPT带来一些新的观点。替格瑞洛是一种可逆的、直接作用于血小板二磷酸腺苷(Adenosinediphosphate，ADP)的新型P2Y12受体拮抗剂，具有起效快、抗血小板聚集强度高且作用稳定、停药后迅速恢复血小板活性等优点，应用于各类ACS患者可以进一步减少心血管死亡、再次血运重建、再次心肌梗死等发生率，并且不增加主要出血事件的风险。本文针对替格瑞洛治疗急性冠状动脉综合征的研究进展进行综述。
1.替格瑞洛的研发历史
??P2Y12受体的激活是血小板活性的起始步骤，通过级联反应将信号放大，引起强效而迅速的血小板聚集，同时还增加血小板颗粒的释放和增强血小板促凝活性。因此，P2Y12受体是一个较理想的抗栓治疗靶点。噻吩吡啶类药物（包括氯吡格雷、普拉格雷等）属于前体P2Y12受体拮抗剂，进入体内后须在肝酶CYP2C19的作用下成为具有活性的代谢产物进而发挥作用。该类药物的作用强度相对不稳定，且作用不可逆，将对临床中可能出现的中断治疗（如需要接受冠脉旁路移植术等）或中止治疗（如出现严重出血等）带来可预期的住院周期延长、严重出血事件增加等。因此，研发出作用可逆、稳定的P2Y12受体拮抗剂替代现有抗血小板聚集药物成为研究热点。替格瑞洛是第一种获得FDA批准上市的直接、可逆的P2Y12受体拮抗剂，I期临床试验中单次给药试验表明给予负荷量替格瑞洛后，血小板聚集抑制率（Inhibitionofplateletaggregation,IPA）可在2小时内达到88％~95％，2~8小时内可达到88％~％，见图1
图1替格瑞洛、氯吡格雷和安慰剂的ONSETIPA及OFFSETIPA
??注：ONSETIPA：首次给药2h后IPA值。OFFSETIPA：末次给药后4－72小时IPA值。*p0.；?p0.；ticagrelorvs.Clopidogrel。
2.替格瑞洛的临床作用
??替格瑞洛的经典临床研究包括DISPERSE[19]、DISPERSE－2、ONSET/OFFSET、RESPOND、PLATO等。表1对上述5个研究做了汇总。基于现有的证据，替格瑞洛对比氯吡格雷表现出更强效抗血小板聚集作用，在获得更多临床获益的同时并未增加主要出血风险。
表1最近发表的一些替格瑞洛和氯吡格雷的研究
注：CAD=冠状动脉粥样硬化性疾病。P0.05有统计学意义
3.替格瑞洛的安全性
??替格瑞洛最常见的不良反应为出血，DISPERSE－2研究结果表明替格瑞洛(90mgb.d.)组和替格瑞洛(mgb.d.)组及氯吡格雷(75mgo.d.)组三组间全因死亡率、心血管死亡率、主要出血事件和致死性大出血发生率无显著性差异，但替格瑞洛(mgb.d.)组在随访4周、12周时小出血发生率明显增加。另一些研究得到了不同的结论，PLATO研究纳入了例ACS患者，随访结果表明替格瑞洛(90mgb.d.)与氯吡格雷(75mgo.d.)组间主要出血风险无显著差异。年公布的大禹研究纳入了中国21个省、市、自治区个医疗中心的例ACS患者，随访1年，中国人群ACS患者中威胁生命/致命性大出血发生率为0.8％，主要心血管不良事件发生率为4.2％，其中心血管死亡发生率为2.5％，非致死性MI为0.9％，提示替格瑞洛在中国人群ACS的应用中具有较好的安全性。
??替格瑞洛的其他不良反应还可见于呼吸困难、心室停顿、肾功能受损等，但多数患者有良好的耐受性，并在停药后大部分可缓解甚至恢复至基线水平。
4.小剂量替格瑞洛在东亚人群中的应用研究
??基于最近发表的一系列前瞻性、多中心、双盲、临床随机对照研究结果，替格瑞洛90mg.bid.联合阿司匹林在中国及欧美指南中均作为ACS药物治疗中的一线推荐，而上述研究中东亚人群所占比例极低，但目前已有报道，在标准剂量给药下中国人群替格瑞洛及其活性代谢产物AR－CXX的血药浓度比欧美人群高约40％，结果提示中国人群对替格瑞洛的利用度可能与欧美人群存在差异，且亚洲人群体质量普遍较欧美人群低，因此对于东亚人群替格瑞洛的最佳剂量成为新的焦点。近年来关于低剂量替格瑞洛在临床应用中的研究得到广泛
