何奔：急性冠脉综合征早

【十年西部长城会】何奔：急性冠脉综合征早

点击上方蓝色字体，免费定阅好文章！作者：何奔姜萌(医院)

急性冠脉综合征(ACS)是一组由急性心肌缺血引发的临床综合征,包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS),NSTE-ACS这个新名词是年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）对ACCF/AHA指南中“不稳定性心绞痛/非ST段抬高型心肌梗死”名称的修订，后者又分为非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不稳定型心绞痛(UA)。

虽然近年来ACS的医治措施不断进步,ACS的病死率在逐步下落,但冠心病依然是各种致使死亡的疾病中的首位。在全部ACS患者中,STEMI患者仅占大约34％,而NSTE-ACS的患者比例则高达约66％，在美国，每一年有超过例NSTE-ACS患者,由于两种ACS的病理状态不同（前者是阻塞性血栓；而后者表现为壁内血栓），相应的医治策略及预后也有着极大差异。

NSTE-ACS这个新名称与NSTE-ACS患者的最初医治策略有关。最初的医治路径分为：初期参与医治，通过血管造影评估冠状动脉解剖对患者快速风险分层，适时进行血运重建。新名称“缺血指点策略”取代了之前的名称和最初的守旧医治，更清楚地转达这种方法的生理学原理。缺血指点策略包括指南指点的药物医治，冠状动脉造影仅用于伴随难治或复发性缺血症状或血流动力学不稳定的患者。参与医治时机的选择可直接关系预后。

NSTE-ACS的初期医治原则

虽然初期的研究如TACTICS-TIMI-18并未证实初期参与医治的优势，但随后的研究FRISCII、ICTUS及RITA-3等研究均提出冠脉参与的技术本身其实不造成有统计学意义的参与相关性心肌梗死及心血管死亡。进一步将TIMIⅢB、MATE、VANQWISH、FRISCⅡ、TACTICS、VINO、RITA-3、ICTUS等8项大型临床试验结果合并分析，初期参与医治相比初期守旧医治可将死亡、心肌梗死和再入院等主要终点事件风险下降22％（OR：0.78，95％CI0.61～0.98）。

另外，Morrow等进一步证实，肌钙蛋白T阳性患者与肌钙蛋白T阴性患者（截点为0.01μg/L）比较，随访半年后初期参与医治比守旧医治获益更显著，即死亡、心肌梗死和再入院等终点事件发生率较低（前者14.8％比24.2％，RR：0.55，95％CI0.40～0.75，P0.01；后者14.5％比16.9％，P0.05）。同时，心电图ST段有改变的患者亦能在初期参与医治中获益，而ST段无改变的患者参与和守旧医治获益差异无统计学意义。随着抗血小板药物剂量、种类的不断推动，参与医治技术的成熟，在年ACCF/AHA发布的不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死医治指南15及ESC发布的年非ST段抬高型急性冠状动脉综合征处理指南16NSTE-ACS中的中高危患者，应初期进行参与医治。

非ST段抬高性急性冠脉综合症（NSTE-ACS）初期危险分层

由于心电图上无ST段抬高的典型表现，初期NSTE-ACS的患者救治时易被忽视。目前一些专业协会的指南及大规模临床试验提出了一些初期风险评估工具，有助于初期辨认NSTE-ACS患者，并为选择公道的医治决策提供根据。

1TIMI风险评分

Antman等学者开发的TIMI（ThrombolysisInMyocardialInfarction）风险评分就是针对不稳定性心绞痛/非ST段抬高性心梗（UA/NSTEMI）的一种危险分层系统。TIMI风险评分是7方面得分的总和，若符合以下情况，每项均得1分：1.年龄大于等于65岁；2.最少有3个冠心病危险因素（高胆固醇血症、家族史、高血压、糖尿病、吸烟）；3.既往冠状动脉狭窄程度大于等于50％；4.心电图出现ST段的变化；5.24小时内心绞痛最少发作2次；6.之前7天内曾服用过阿司匹林；7.血中心肌损伤标志物水平升高（CK-MB或肌钙蛋白）。7项得分相加即为得分，研究表明，随着TIMI风险评分得分的升高，复合终点事件（14天新发、复发心肌梗死或心肌缺血再发需要急诊血运重建医治和全因死亡率）发生率升高。

2GRACE风险评分

GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents（GRACE）危险评分与传统的TIMI评分一样能很好的预测ACS患者30天和1年终点事件的危险，但GRACE评分预测1年心脏性死亡和非致死性心肌梗死的能力要强于TIMI评分，故GRACE评分能够更系统、更准确地选择出可以从初期血管重建术中获益的高危患者（GRACE评分)。

初期参与及守旧的概念

初期参与医治是指NSTE-ACS患者在症状出现不久便接受冠状动脉造影或经皮冠状动脉参与医治，但有产生出血、血管夹层等并发症的危险。延迟参与医治：适当延迟以保证抗血小板药物起效后再进行参与

守旧医治，就是运用药物进行抗血小板、抗凝、抗缺血和调脂医治。

初期参与医治时间窗

低危险评分或患者无高危特点时，更倾向于初期守旧医治，而对中高危NSTE-ACS患者：局部缺血(例如强化抗缺血医治后静息或低水平活动仍有复发性心绞痛、6个月内行经皮冠状动脉参与医治史、既往冠状动脉旁路移植术和新发心电图sT段压低)、无创性检查有高危表现、血液动力学不稳定、血清心肌坏死标志物(如肌钙蛋白T和I)上升、心力衰竭[慢性心力衰竭、体检发现第三心音、肺水肿、湿罗音、超声心动图提示新发或恶化的二尖瓣反流和左心功能下落(即左心室射血分数40％)]、心律失常(持续性室性心动过速)、高危险评分、糖尿病和轻中度肾功能不全是初期参与策略的I级指征。

但是，“初期医治”的概念在AHA指南中被推荐为24小时内（IA类推荐）的干预，而在ESC的指南中则提出最好在入院72小时内、高危患者在小时内行参与医治（证据级别IIA）。究竟如何“早”才是“早”，对患者的临床获益在医治窗间的差别还有待进一步研究。

ISAR-COOL实验最早得出结论。该实验将入选的例NSTE—ACS患者分为两组：其中例患者分入延迟参与组，抗栓医治72～小时，参与医治时间中位数为84小时；其余例患者分人初期参与组，抗栓医治时间少于6小时，参与医治时间中位数为2.5小时。两组患者的肌钙蛋白T水平和心电图ST段压低比例差异无统计学意义。研究发现，延迟参与组在参与前产生终点事件的频数远大于初期参与组，而参与后终点事件产生数与初期介人组差异无统计学意义，可见延长抗栓医治并未使患者改良预后。相反，初期参与组1个月后的全因死亡和广泛心肌梗死等终点事件发生率与延迟参与组相比减少了5.7％(5．9％比11．6％，P=0．04)，而且这个差距半年后仍达5．6％。

但是，年Riezebos等的研究提出了不同意见，OPTIMA研究收录了例NSTE-ACS患者，行即刻血管造影排除10例冠状动脉病变后，剩余的例患者随机分为两组。其中73例患者分入即刻参与组，中位参与时间为0.5小时；其余69例患者分入延迟参与组，参与医治时间中位数为25小时。即刻参与组与延迟参与组相比，1个月后主要终点事件发生率较高(60％比40％，RR：1.5，95％CI1.09～2.05，P0.01)。由此，除非患者特别高危，即刻参与医治(0.5小时)不如延迟参与医治，易增加围手术期心肌梗死的发生率。

不难发现，从参与医治中位时间来看，ISAR—COOL研究的初期参与组和延迟参与组分别为2.5和84小时，而OPTIMA研究中两组分别为0.5和25小时，可以说，前者引入的时间段为超初期及延迟期两个时点，而后者主要在超初期尽早期中视察，因此两个实验结果截然不同就不难理解。那末，将NSTE—ACS患者根据入院至行参与医治的时间进行分层，是不是能更直观地了解初期与延迟参与医治终点事件的差异?有学者基于SYNERGY研究的资料，将例患者按0—48小时以6小时为1级分为8组，回顾性分析了各组间1个月后病死率和心肌梗死发生率的差异，发现越早进行参与医治(6小时)的有获益较大的趋势，这就激起了我们的灵感，能否进行依照时间来进行荟萃分析？

年的TIMACS研究是样本量较大的前瞻性临床试验，例患者被分为两组，初期参与组(24小时)的参与医治时间中位数为14小时，而延迟参与组(36小时)的参与医治中位时间为50小时。主要终点事件包括6个月后的病死率、心肌梗死和卒中发生率；次级终点事件包括死亡、心肌梗死和复发性缺血事件。初期参与组的终点事件发生率显著低于延迟参与组，且对高危患者(GRACE评分分)来讲，参与医治时间早(24小时)，获益明显；而对GRACE分以下的患者，初期参与并未获益。而在ACUITY研究中，24小时的参与医治是术后1个月和1年的死亡独立预测因素。愈来愈多的证据表明，高危患者参与医治应于入院后24小时而非72小时内进行，这也是年ESC指南将这个数据更新为24小时的缘由，而初期参与医治相比延迟参与医治获益更多也逐步被人们所认可。

虽然循证医学证据支持初期参与医治，但是极初期参与医治(如OPTIMA研究.5小时)亦存在围手术期产生心肌梗死的风险。那末，高危NSTE—ACS患者的最好参与时机到底如何选择和界定呢?

这个问题的答案一直没有得到统一。是不是可以通过在患者水平进行分析，得出急性冠状动脉综合征的最好参与时机?是不是可以根据现有的临床试验和循证医学证据，建立预测模型?带着这些问题，我们对10项临床试验总计例NSTE—ACS患者进行了介人时机的荟萃分析，其中随机对比实验和非随机对比实验各占5项，得出的结论是中高危NSTE—ACS患者初期参与医治的最佳时机在24小时内，而3小时则存在初期危害。此分析将所有患者以参与医治3小时、12小时、12～23小时、24～48小时、48小时分组。以5项随机对比实验分析结果为例，24～48小时组与48小时组相比，总病死率和心肌梗死发病率较低(OR：0.64，95％C10.52～0.79，P0.01)：而12～23小时组与24—48小时组相比，总病死率和心肌梗死发病率亦较低(OR：0．83，95％C10.72～0.97，P=0.01)；但是，12小时组与12—23小时组结果差异无统计学意义(P=0.27)。使人沉思的是，小时组的总终点事件发生率显著低于3小时组(OR：0.42，95％C10.25～0.69，P0．01)，这可能与抗栓药物未完全起效有关。合并不是随机对比实验后．虽然结果存在一定研究异质性，但从中可以发现中高危患者参与医治时机与总终点事件存在“杓形”关系。版的我国最新ACS指南里首次提出了不宜在3小时内对一般高危患者进行参与医治，其根据就在于此。

最近，笔者又在此基础上，结合近些年发表的一些研究，对8项随机对比实验共例患者进行了多元荟萃分析，得出的结论是中高危NSTE—ACS患者过早参与医治(2小时)的确存在初期危害。相于48小时行参与医治，≤48小时行参与医治缺血事件终点的初期与长时间OR值分别为0.60和0.64；而12—23小时与24—48小时比较，缺血事件终点的初期和长时间OR值均为0．85。2小时组患者相对2小时组患者，再发心肌梗死率较高(OR：2．15，95％CI1.53—3.02，P0.01)。对出血事件终点，≤48小时和48小时进行参与医治差异无统计学意义。需要注意的是，12小时行参与医治相对≥12小时出血事件减少(OR：0.65，95％C10.44～0.96，P=0.03)。但是，2小时内参与医治并没有减少出血事件的产生，进一步证明2小时是一个初期危害的时间节点，应引发临床医生的重视。

超急期（2小时）的参与医治不适合NSTE-ACS的病理机制可能是由于：现有的关于急性冠状动脉综合征参与医治时机的选择多数是在阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板医治基础上获得的证据，部份证据更是基于噻氯匹啶。但是，氯吡格雷由于需要肝脏转化，起效时间长，即便负荷剂量mg也需要数小时才起效，而噻氯匹啶的起效时间更长，即便使用负荷剂量，也需要数天才起效。因此，这样的资料不能完全真实地反应现今临床实践。不管理论还是现有证据，都未能证明普拉格雷在起效速度方面优于氯吡格雷，而替格瑞洛作为一类不需要通过肝脏转化的抗血小板P2Y12位点药物，理论上应当比氯吡格雷起效更快，但更快起效是不是能转化为临床终点获益，尚有待证明。另外，现有证据是在股动脉途径为主的研究中获得，对桡动脉途径其实不完全适用，对出血风险的影响较大，但对缺血终点，从理论上说影响不大。

综上所述，通过对目前的权威指南和临床试验的深入分析，对高危NSTE—ACS患者，初期参与医治优于守旧医治，而参与时机的选择需根据危险评分。一般来说，非急诊情况的高危急性冠状动脉综合征患者应尽可能在24小时内行参与医治，最迟也应当在48小时内。但是，2或3h内行参与医治为时过早，反而会增加患者的不良预后风险。

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