医心评论经皮冠状动脉介入治疗中的药物
文/卢成志吕医院
卢成志 医院；主任医师，医学博士，硕士研究生导师，医院心血管病中心主任，中国医师协会心血管内科医师分会委员，中国医师协会先心病工作委员会委员，海峡两岸心血管学会委员，中华医学会心血管学会天津市心血管分会常委，中国生物工程学会天津市介入分会委员。
经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention,PCI）根据血管的狭窄严重程度进行治疗，是目前最常见的侵入性治疗手段，在缺血性心脏病的治疗中起着重要作用。对于PCI治疗患者，合理、规范应用药物治疗对于减少PCI术后心血管不良事件的发生起着极为重要的作用。在PCI治疗相关的药物治疗中，抗血小板药物、抗凝药物、他汀类药物以及质子泵抑制剂的使用较为重要。本文主要介绍抗血小板药物、抗凝药物、他汀类药物以及质子泵抑制剂几类药物的应用进展。
1.抗血小板药物
阿司匹林：阿司匹林是目前抗血小板治疗的基本药物，阿司匹林通过抑制体内环氧化酶（Cyclooxygenase,COX）-1活性减少血栓素A2（ThromboxaneA2,TXA2）的合成，从而抑制血小板的聚集。
选择合适的阿司匹林剂量对于PCI术后出血事件以及缺血事件的发生有着重要作用。HORIZONS-AMI临床研究纳入例行PCI治疗的ST段抬高型心肌梗死患者，比较服用高剂量（mg/天）和低剂量（≤mg/天）阿司匹林的3年预后，结果显示，与低剂量阿司匹林相比较，高剂量阿司匹林增加严重出血的风险，而并不减少缺血性事件的发生。
P2Y12拮抗剂：ADP和血小板受体P2Y12的结合在血小板激活和聚集中起着重要的作用，P2Y12拮抗剂能够抑制ADP介导的纤维蛋白原与血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体结合，抑制血小板的聚集。
氯吡格雷和普拉格雷为噻吩吡啶前体药物，经肝脏细胞色素P酶代谢，转变为与P2Y12受体不可逆结合的分子，从而发挥抗血小板聚集的作用。普拉格雷较氯吡格雷有着更强的抗血小板聚集作用。一项纳入例行PCI治疗的ST段抬高型心肌梗死患者的双盲随机对照研究结果显示，与氯吡格雷相比，普拉格雷30天（P=0.）以及15个月（P=0.）的心源性死亡、心肌梗死或紧急血运重建发生风险显著降低。
替格瑞洛为新型的抗血小板药物，不需经过生物转化，与P2Y12受体可逆性结合，拮抗ADP信号和血小板活化，发挥抗血小板作用。在一项前瞻性、单中心、单盲的临床研究中，行PCI治疗的ST段抬高型心肌梗死患者在ST段抬高型心肌梗死的最初24小时内，替格瑞洛并没有显示出优于普拉格雷的抗血小板聚集作用。
PCI治疗后双联抗血小板治疗是预防支架围手术期以及术后血栓事件的常规方法。通过对0年~年期间PCI后治疗的91个研究进行分析，发现双联抗血小板（阿司匹林+一种P2Y12抑制剂[噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛]）治疗明显降低支架血栓和PCI治疗后心血管事件发生的风险。对于择期PCI治疗的患者，置入裸支架者推荐阿司匹林（75mg/d~mg/d）和氯吡格雷至少1个月，置入药物洗脱支架者至少3~6个月，所有种类支架都推荐应用小剂量阿司匹林和氯吡格雷联用12个月，双联抗血小板治疗后推荐长期应用阿司匹林（75mg~mg）。
血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂：血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂通过阻断纤维蛋白原和血小板的结合，从而抑制血栓的形成。常用的药物包括阿西单抗、依替巴肽以及替罗非班。
ACC/AHA7年UA/NSTEMI指南中提出，对于预行PCI的UA/NSTEMI患者，抗血小板药物除阿司匹林外，可应用GPIIb/IIIa抑制剂（I/A）；阿昔单抗仅在可能进行的不能估计的血管造影延迟时间，可能行PCI时，作为上游GPIIb/IIIa抑制剂的首选，否则，依替巴肽或替罗非班是GPIIb/IIIa抑制剂的首选（I/B）。
2.抗凝药物
普通肝素（UnfractionatedHeparin,UFH）：普通肝素通过与抗凝血酶III（antithrombin-III,AT-III）结合，增强抗凝血酶的活性，从而使凝血酶失活。肝素分子具有Xa和/或IIa的结合位点。
需行PCI治疗的患者UFH负荷剂量为70IU/kg~IU/kg，之后监测ACT结果（s~s）进行追加，或直接给予IU/kg，不进行ACT监测。若与血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制剂（GPI）合用，ACT需调整至s~s。普通肝素的缺陷为治疗窗较窄，一项比较依诺肝素和普通肝素的临床试验提示，当活化凝血时间（activatedclottingtime,ACT）值s时，出血风险显著增高，而当ACT值s时，缺血事件显著增加。
低分子肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH）：普通肝素具有很多局限性，与普通肝素相比，低分子肝素具有更强的抗Xa活性。
一项荟萃分析显示，PCI治疗的患者使用低分子肝素有效性和出血风险与普通肝素相当。在ST段抬高型患者PCI治疗后使用GPIIb/IIIa抑制剂的患者中，与普通肝素相比，使用低分子肝素30天内的心源性死亡和心肌梗死的风险显著降低（4.1%vs.10.8%;P=0.），严重出血风险并不增加（0.5%vs.0.4%;P=1.00）。
目前，低分子肝素中研究最多的是依诺肝素。ExTRACTTIMI25临床研究提示，与普通肝素相比，ST抬高型心肌梗死的患者溶栓后行PCI治疗，使用依诺肝素的死亡率和再梗率显著降低（10.7%vs.13.8%;P0.），并且不增加严重出血的风险（1.4%vs.1.6%;P=NS）。
上述结果表明，使用依诺肝素较普通肝素更为安全，并且发生缺血事件的风险降低。
3.他汀类药物
他汀类药物具有调脂、改善血管内皮功能、抗炎、稳定动脉粥样硬化斑块等作用，在冠心病的一级预防和二级预防中都起着重要作用。
一项包括13项随机研究入选例患者的荟萃分析显示，在PCI治疗之前，与不用或应用低剂量他汀类药物相比，应用高剂量他汀类药物的围手术期心梗发生风险下降44%（7.0%vs.11.9%;P0.00），30天内主要心血管不良事件发生风险下降44%（7.4%vs.12.6%,P0.00）。同样有研究表明，PCI治疗前24小时以内，与安慰剂组比较，应用高剂量阿托伐他汀（80mg）围手术期心肌梗死发生风险显著下降（3.1%vs.10.5%;P=0.04）。因此，高剂量他汀能够减少围手术期心血管不良事件的发生率。
PCI术后应用他汀药物能够长期获益。一项多中心前瞻性研究通过对例进行PCI治疗患者进行随访，第一年的随访结果表明，PCI术后使用他汀药物能够显著降低死亡率[风险比（Hazardratio，HR）=0.58；95%可信区间（Confidenceinterval，CI）:0.36-0.93，P=0.02]、冠状动脉旁路移植术（HR:0.49,95%CI:0.24-1.00,P=0.05）、再次血运重建（HR:0.74,95%CI:0.56-1.00,P=0.05）的风险。
因此，PCI术前大剂量应用他汀类药物，并且在PCI术后长期应用能够减少心血管不良事件的发生，使患者长期获益。
4.质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors,PPIs）
PCI治疗的患者术后双联抗血小板治疗，有增加消化道出血事件的风险，8年ACCF/ACG/AHA指南推荐接受抗血小板药物治疗的患者可合用PPIs以预防消化道出血的发生。氯吡格雷需经肝脏细胞色素P酶（CYP2C19）代谢激活，而PPIs也由该酶代谢，有研究发现氯吡格雷和奥美拉唑的相互作用显著降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用。9年，JAMA上发表的一项回顾性研究表明，急性冠脉综合征的患者联合应用氯吡格雷以及PPIs增加了不良事件的风险，其中60%的患者服用奥美拉唑。
但之后又有研究表明，联合使用氯吡格雷和奥美拉唑与单独使用氯吡格雷相比较，心血管事件无明显差异。近期，一项新的研究显示，PPIs的使用并不影响氯吡格雷的有效性，而氯吡格雷对于不使用PPIs的患者有益，但对于使用PPIs的患者不利。
综上所述，在PCI治疗中，抗血小板药物、抗凝药物、他汀类药物以及质子泵抑制剂的合理应用，包括具体剂量的调节以及应用的时间都对减少PCI术后不良心血管事件的发生起着极为重要的作用。(参考文献略)
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