经皮冠状动脉介入治疗围术期应用比伐芦定
作者：韩雅玲陈韵岱姜铁民葛均波等
文章来源：中华心血管病杂志,,44(02)
摘要1目的
观察比伐芦定在中国冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中应用的有效性和安全性。
2方法
回顾性纳入年7月至年10月间在国内88家中心接受PCI且在PCI围术期应用比伐芦定的连续病例共例。主要观察指标为术后30d内的净不良临床事件(NACE，包括死亡、心肌梗死、卒中、紧急靶血管血运重建和全部出血)，其他观察指标为30d主要心脑血管不良事件(MACCE，包括死亡、心肌梗死、卒中和紧急靶血管血运重建)、全部出血以及支架内血栓。
3结果
入选患者平均年龄(65.12±12.44)岁，女性占27.4%(/)。稳定性冠心病、非ST段抬高型急性冠状动脉综合征和ST抬高型急性心肌梗死分别占5.0%(/)，44.6%(/)和50.4%(/)。经桡动脉介入治疗比例89.5%(/)，围术期接受替格瑞洛和替罗非班治疗的比例分别为9.7%(/)和34.1%(/)。69.3%(/)的患者接受术后比伐芦定持续静滴，其中46.3%(/)接受高剂量维持静滴，中位数时间为2.5(1.0，4.0)h。30d随访时，NACE、MACCE、死亡和出血事件的发生率分别为3.45%(/)，2.17%(65/)，1.03%(31/)和1.37%(41/)。共4例(0.13%)发生支架内血栓，其中有3例(0.09%)为急性支架内血栓。
4结论
在当前中国PCI围术期治疗实践中，比伐芦定可安全有效地应用于不同PCI适应证的冠心病患者，在发挥良好抗凝疗效的同时，可将出血风险控制在较低水平。
比伐芦定是一种新型直接凝血酶抑制剂，能同时抑制游离状态及与纤维蛋白原结合的凝血酶，与肝素相比具有半衰期短、药代动力学稳定、不易诱发血小板减少等优点[1]。多项大规模、前瞻性随机对照临床研究显示[2,3,4,5,6,7]，在各种临床类型冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronaryintervention,PCI)围术期应用比伐芦定，与肝素联合常规或临时应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(glycoproteinⅡb/Ⅲareceptorinhibitor,GPI)相比，在维持抗缺血疗效的同时能够显著降低出血风险，从而带来更多临床净获益。
近年国内外指南均推荐PCI围术期应用比伐芦定与肝素具有相同的地位，而在出血高危或肝素诱导的血小板减少患者中，比伐芦定优于肝素[8,9,10]。近年随着BRIGHT等随机对照研究的开展[2,3,4,5,6,7]，比伐芦定在国内的应用日趋增多，但迄今仍缺乏比伐芦定在中国PCI真实世界应用的临床证据。本项多中心、大样本回顾性研究旨在观察不限定入选及排除标准的真实世界临床实践中，比伐芦定在中国冠心病患者PCI围术期应用的有效性和安全性，以期为临床治疗决策提供证据。
资料与方法
1．研究人群：
回顾性纳入年7月至年10月间在国内88家中心接受PCI且在PCI围术期应用比伐芦定的连续病例共例。纳入标准为当次PCI术中接受了球囊扩张和(或)支架置入，且在导管室内应用至少1剂(冲击剂量或维持剂量)比伐芦定注射液(商品名泰加宁，信立泰药业股份有限公司，中国深圳)。数据完整度70%的病例或仅在术后应用比伐芦定者不纳入本研究。
2．数据采集：
本研究中入选患者的临床基线资料、手术治疗信息、围术期抗栓治疗方案等数据均由各参研中心临床医生根据原始住院病历进行数据提取，并录入事先制定的"中国比伐芦定临床应用注册登记病例报告表"。术后30d内不良事件的发生情况通过电话随访或来院访视完成。对于1次住院期间接受过2次及以上PCI且均在围术期应用比伐芦定的患者，以第1次手术时的病变和用药信息为准，并随访该次手术后30d内的不良事件发生情况。全部病例报告表均统一医院心血管内科临床数据中心统一进行电子化录入并进行核查。
3．观察指标及定义：
本研究的主要观察指标为术后30d净临床不良事件(netadverseclinicalevents,NACE)发生率，定义为全因死亡、心肌梗死(myocardialinfarction，MI)、卒中、紧急靶血管血运重建(urgenttargetvesselrevascularization,uTVR)或全部出血组成的复合事件。次要观察指标为30d主要心脑血管不良事件(majoradversecardiacandcerebralevents,MACCE)，定义为全因死亡、MI、卒中和uTVR组成的复合事件。其他观察指标还包括术后30d内发生的出血事件和支架内血栓发生率。
MI定义参照年心肌梗死通用定义第3版标准[11]，出血事件按照出血学术研究联合会(BleedingAcademicResearchConsortium,BARC)等级划分[12]，支架内血栓定义参照学术研究联合会标准[13]，其中发生于术后24h内的为急性支架内血栓，1d后至1个月内发生的为亚急性支架内血栓。术后以1.75mg·kg－1·h－1维持应用比伐芦定0.5h或以上被定义为高剂量维持，以0.20或0.25mg·kg－1·h－1维持被定义为低剂量维持。肌酐清除率按MDRD简化公式计算：eGFR(ml·min－1·1.73m－2)＝×[Scr(mg/dl)]－1.×年龄－0.(如女性×0.79)。
4．统计学分析：
采用SPSS19.0软件包进行统计分析。正态分布的计量资料用±s表示，采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料用M(Q1，Q3)表示，采用秩和检验；计数资料比较采用χ2检验或Fisher精确检验。本项回顾性研究中存在一定比例的数据缺失，未行多重填补，所有事件发生率均依据事件发生例数和实际统计例数计算得出。以P0.05为差异有统计学意义。
结果
1．临床基本信息：共入选患者例，平均年龄为(65.12±12.44)岁，女性占27.4%，PCI适应证中稳定性冠心病(stablecoronaryarterydisease，SCD)、非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(non－STelevationacutecoronaryarterysydromes,NSTE－ACS)和急性ST段抬高型心肌梗死(ST－elevationmyocardialinfarction,STEMI)分别占5.0%(/)、44.6%(/)和50.4%(/)。基线肌酐清除率低于60ml·min－1·1.73m－2、血小板减少和贫血的比例分别为9.1%、3.5%和20.5%(表1)。
2．冠状动脉造影及PCI结果：89.5%(/)的患者接受了经桡动脉路径PCI，左主干病变和多支血管PCI的比例分别为4.8%(/)和11.5%(/)。1.8%(57/)的患者仅接受单纯球囊扩张治疗而未置入支架，置入2枚以上支架的患者占26.1%(/)(表2)。
3．围术期药物治疗：PCI术前接受阿司匹林和P2Y12抑制剂负荷量治疗的比例分别为60.5%和79.9%，9.7%服用新型P2Y12抑制剂替格瑞洛，术前接受口服抗凝药、低分子肝素及磺达肝癸钠治疗的患者分别占0.3%、24.9%和2.4%。例患者均在PCI术前给予0.75mg/kg比伐芦定的冲击剂量注射并在术中以1.75mg·kg－1·h－1维持静滴，术后69.3%(/)的病例维持静脉滴注比伐芦定，其中高剂量维持占46.3%，术后静滴时间为2.5(1.0，4.0)h。围术期联用GPI(均为替罗非班)的比例为34.1%(表3)。
4．30d临床随访结果：共例(91.3%)患者提供了完整的30d随访信息，其余6例患者仅提供了30d缺血事件随访信息，8例患者仅提供了出血事件随访信息，例(8.2%)患者30d临床随访信息缺失。
30d的NACE和MACCE的发生率分别为3.45%和2.17%。总的出血事件发生率(BARC1～5级)为1.37%，其中BARC2～5级出血发生率为0.70%(表4)。STEMI患者NACE和MACCE的发生率显著高于SCD和NSTE－ACS患者(STEMI、SCD和NSTE－ACS患者的NACE分别为4.34%、0.66%和2.76%，P＝0.；MACCE分别为2.73%、0.66%和1.72%,P＝0.)。3种临床类型冠心病患者在总出血事件上差异无统计学意义(分别为0.66%、1.12%和1.66%，P＝0.)。
共4例患者(0.13%)发生支架内血栓，包括肯定的支架血栓3例，很可能的支架血栓1例(表4)。按发生时间和患者类型分类，1例发生于术后高剂量延续应用比伐芦定的NSTE－ACS患者，为亚急性支架内血栓；其他3例发生于STEMI患者，均为急性支架内血栓，其中1例发生于术后未应用比伐芦定的患者，另2例发生于术后低剂量应用比伐芦定的患者，术后高剂量应用比伐芦定的STEMI患者无急性支架内血栓发生。
讨论
本项大样本回顾性研究首次评价了中国"真实世界"中冠心病患者PCI围术期应用新型抗凝药比伐芦定的疗效和安全性，结果显示术后30d内NACE、MACCE和总出血事件发生率均维持在较低水平，分别为3.45%、2.17%和1.37%，提示在我国冠心病患者PCI围术期临床实践中应用比伐芦定具有良好的抗凝效果和安全性。
为全面观察比伐芦定在中国PCI患者中的应用疗效和安全性，本研究入选了各种临床类型冠心病PCI适应证患者，其中以STEMI和NSTE－ACS患者为主(各占50.4%和44.6%)。研究数据表明，比伐芦定在中国冠心病患者中具有良好的抗凝疗效和安全性，其对应的MACCE和总出血事件的发生比例仅为2.17%和1.37%，因此也将NACE控制在3.45%的较低水平。
该结果略优于欧洲同类回顾性研究EUROVISION的报道[14]，后者数据显示例入选患者术后30d的NACE(死亡、MI、卒中、靶血管血运重建和主要出血)、MACCE和主要出血的发生率分别为4.4%、2.9%和1.6%，其主要原因可能与EUROVISION中仍大量采用股动脉入路(69.9%)，及其合并陈旧性心肌梗死患者的比例偏高(24.1%)有关。
本研究与EUROVISION研究均为真实世界的单组回顾性研究，其纳入标准较随机对照研究更为宽泛，如不同PCI适应证、GPI应用比例，以及比伐芦定的具体用药方案等，其结果虽然受到多种混杂因素的影响，但反映了日常医疗实践中比伐芦定的用药现状及实际效果，因此对于临床决策同样具有非常重要的参考价值。
在中国开展的多中心、随机、对照BRIGHT研究中，有例接受急诊PCI治疗的AMI患者(STEMI占89.1%)被随机分至比伐芦定组，其NACE、MACCE及任何BARC出血事件发生率分别为8.8%、5.0%和4.1%[6]。本研究中共纳入例STEMI患者，其NACE、MACE及任何BARC出血事件发生率分别为4.34%、2.73%和1.66%，均低于BRIGHT研究中对应终点的发生水平。
其可能原因如下：首先，与BRIGHT研究中比伐芦定组患者比较，本研究中的部分STEMI患者服用了新型强效P2Y12抑制剂替格瑞洛(12.2%比0)，其合并术前0～1级TIMI血流的比例(60.4%比81.7%)也明显较低，这些差异表明，本研究中STEMI患者的基础缺血风险相对低于BRIGHT研究人群；其次，回顾性研究中难免存在不良事件记录与核查相对不足、患者失访率相对增高等因素。
本研究中STEMI患者的总出血事件水平较低(1.66%比4.1%)，但BARC2～5型出血事件的发生率却接近且仅略低于BRIGHT研究(0.80%比1.2%)，说明两项研究在出血事件上的差异主要集中在BARC1型，且可能与回顾性研究在此类不良事件记录上的缺失有关。
比伐芦定已被多项临床随机对照研究证实较肝素单药具有更低的出血风险和等同的抗缺血疗效[5,6,7]，这些研究尽管在终点定义上略有不同，但肝素组患者缺血复合事件和总出血事件的发生率均显著高于本研究报道的比伐芦定治疗患者的对应水平，分别在5.5%～10.9%和7.5～13.3%(本研究为2.2%和1.4%)。
美国EVENT登记注册研究[15]在全美50多家中心纳入了接受PCI治疗的6例NSTE－ACS和例SCD患者，结果显示这两类患者中肝素治疗组在术后30d内死亡和MI复合事件的发生率分别为6.4%和4.9%，全部出血事件分别为5.9%和4.1%，而本研究中NSTE－ACS和SCD患者的缺血复合事件(死亡、MI、卒中和紧急靶血管血运重建)发生率为1.72%和0.66%，总出血事件的发生率亦仅为1.12%和0.66%。综合上述比较结果，本研究再次提示比伐芦定较肝素具有更好的安全性，而在疗效上的改善可能还部分缘于上述研究与本研究入选患者在疾病类型、急诊PCI比例、基础缺血风险等方面上的差异。
随机对照研究显示[4,5,7,16]，ACS患者PCI术后立即停用比伐芦定可增加急性支架内血栓风险，其可能的原因为ACS患者P2Y12受体拮抗剂的吸收和起效延迟，而比伐芦定半衰期较短，术后立即停药会造成抗栓治疗的空窗期从而增加急性期血栓风险。此外，近期发表的EUROMAX[5]和MATRIX研究[7]的亚组分析均表明，如在PCI术后仅应用比伐芦定低剂量维持，仍不能降低急性支架内血栓风险。
而BRIGHT研究中[6]，比伐芦定组全部患者均于PCI术后接受高剂量比伐芦定(1.75mg·kg－1·h－1)持续静滴至少30min(中位数时间min)，其支架内血栓发生率与肝素组比较差异无统计学意义(0.6%比0.9%)，远低于同类未采用术后比伐芦定维持或未限制术后维持剂量的临床研究[4,5,7,16]。本项研究中，共记录到4例支架内血栓，其中有3例为急性支架内血栓且都发生于接受急诊PCI治疗的STEMI患者，而且这些患者在PCI术后均未接受或仅接受了低剂量的比伐芦定延续应用，提示STEMI患者PCI术后应用高维持量比伐芦定静滴可能降低急性支架内血栓发生风险。此结论还需大样本随机对照研究证实。
本研究的主要局限性如下：(1)本研究回顾性收集患者相关信息，存在一定的数据缺失，对不良事件记录的客观性和完整性也可能存在一定缺陷。但我们对随访与失访患者在基线特征方面进行了比较，发现其在性别、年龄、合并症和家族史等临床基线指标上差异并无统计学意义，这说明本研究中失访病例对不良事件率统计结果的影响相对较低；(2)未包含围术期仅接受肝素治疗的冠心病患者，因此未与肝素治疗进行比较。
本研究首次评估了中国真实临床实践条件下，国产比伐芦定在PCI围术期治疗冠心病患者中的疗效和安全性，证实比伐芦定能够有效抗凝、控制心血管缺血事件发生率，同时还具有较低的出血风险。
韩雅玲等赞赏
